Pevonedistat (MLN4924)
Pevonedistat (MLN4924)是Nedd8激活酶(NAE)的小分子抑制剂，IC50为4 nM。
Pevonedistat (MLN4924) Chemical Structure
CAS: 905579-51-3
客户使用Selleck的Pevonedistat (MLN4924)发表文献114篇
产品质控
相关信号通路图
E1 Activating抑制剂选择性比较
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| K562 | Antiproliferative assay | 72 hrs | Antiproliferative activity against human K562 cells after 72 hrs by CellTiter-Glo assay, EC50 = 0.108 μM. | 24900352 | |
| U2OS | Antitumor assay | 72 hrs | Antitumor activity against human U2OS cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 0.16 μM. | 28388520 | |
| HCT116 | Antitumor assay | 72 hrs | Antitumor activity against human HCT116 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 0.19 μM. | 28388520 | |
| Caco2 | Function assay | 16 hrs | Inhibition of NAE-mediated Ubcl2-NEDD8 conjugation in human Caco2 cells after 16 hrs by Western blot analysis, EC50 = 3.4 μM. | 29232579 | |
| Caco2 | Function assay | 16 hrs | Inhibition of NAE-mediated Ubcl2-NEDD8 conjugation in human Caco2 cells after 16 hrs by Western blot analysis, EC50 = 3.4 μM. | 29232579 | |
| Caco2 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human Caco2 cells after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 4.4 μM. | 29232579 | |
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生物活性
| 产品描述 | Pevonedistat (MLN4924)是Nedd8激活酶(NAE)的小分子抑制剂，IC50为4 nM。 | ||
|---|---|---|---|
| 特性 | MLN4924是NAE抑制剂，并产生一个酶催化的共价的NEDD8-MLN4924加合物。 | ||
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | MLN4924在结构上与59-磷酸腺苷（AMP）相关，是NAE反应的紧密结合产物。MLN4924 (3 μM) 作用于HCT-116细胞裂解液，选择性抑制NAE。MLN4924 (3 μM) 作用于HCT-116细胞，抑制<9％的整体蛋白质周转。MLN4924作用于 HCT-116细胞，降低Ubc12-NEDD8硫酯和NEDD8-Cullin的结合物，这种作用存在剂量依赖性， IC50<0.1 μM，使CRL底物CDT1, p27 和 NRF2, 而不是非-CRL底物大量增加。MLN4924(3 μM)处理HCT-116细胞，在早期8小时，导致细胞在S期累积，在24小时的时候使含4N DNA含量的细胞具有显著比例。[1] MLN4924 (3 μM) 作用于ABC DLBCL细胞，导致pIkappaBalpha的快速累积, 降低核p65含量, 降低核转录因子-kappaB (NF-kappaB) 转录活性, 和G(1) 期停滞, 最终导致诱导细胞凋亡,这些与有效抑制NF-kappaB 通路相一致。[2] MLN4924 (1 μM) 通过稳定DNA复制因子Cdt 1，而触发DNA的复制，且抑制细胞增殖，Cdt 1是cullins 1 和 4的一种底物。MLN4924 (1 μM) 足够提升Cdt1长达4-5小时，足够诱导DNA复制，并激活细胞凋亡和衰老途径。[3]MLN4924处理，诱导衰老表型的特性，如放大和扁平的细胞形态，证明与衰老相关的β-Gal染色阳性。MLN4924诱导的衰老与细胞对DNA损伤的反应相关，DNA损伤由DNA沉默蛋白CDT1和ORC1的积累导致，是CRL/SCF E3s失活的结果。MLN4924诱导的衰老是不可逆的，伴随着p21的持续积累，和持续激活的DNA损伤反应。[4] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 在体外E1激活酶实验 | |||
| 使用时间分辨荧光能量转移实验格式测量体外NAE活性。酶促反应（包含50 μL 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.05% BSA, 5 mM MgCl2, 20 μM ATP, 250 μM 谷胱甘肽,10 nM Ubc12-GST, 75 nM NEDD8–Flag和 0.3 nM 重组人类NAE酶）在384孔板中24°C下温育90分钟，然后加入25 μL终止/检测Buffer(0.1 M HEPES, pH 7.5, 0.05% Tween20, 20 mM EDTA, 410 mM KF, 0.53 nM Europium-Cryptate-标记的单克隆Flag-M2特异性抗体和8.125 μg/mL PHYCOLINK别藻蓝蛋白(XL-APC)-标记的GST-特异性抗体)终止反应。在24°C下温育2小时后，在LJL分析仪HT多模式仪器上使用时间分辨荧光法读取。使用相似的实验方法测量其他 E1 酶。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | HCT-116 细胞 | ||
| 浓度 | 3 μM | |||
| 孵育时间 | 72小时 | |||
| 方法 | 细胞悬浮液按每孔3,000-8,000个细胞接种在96孔培养板中，在37°C下温育过夜。在完全生长培养基中加入MLN4924，与细胞在37°C下温育72小时。使用 ATPlite法测量细胞数。 | |||
| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | Culin 3 / CDT2 / CDT1 / SET8 / p21 / p-p53 / p-CHK1 / p-CHK2 / CHK2 / γH2AX / H2AX / PARP / c-PARP Culin 1 / WEE1 / p27 / p-H3 / cyclin B1 Cleaved caspase-3 / Cleaved PARP pro-apoptotic and anti-apoptotic proteins p-c-Jun / c-Jun p-H2A / p-CHK2 p-AKT / p-mTOR / p-70S6K |
|
28838998 | |
| Immunofluorescence | RhoB / VE-cadherin / F-actin |
|
29358211 | |
| Growth inhibition assay | Cell viability |
|
27333051 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | MLN4924 (60 mg/kg)处理携带HCT-116肿瘤的小鼠，在早期30分钟，就降低NEDD8-cullin水平，这种作用存在剂量和时间依赖性，且处理1-2小时后维持最大作用效果。MLN4924 (60 mg/kg) 作用于携带HCT-116肿瘤的小鼠，提高NRF2 和 CDT1的 稳态水平，这种作用存在剂量和时间依赖性。MLN4924(60 mg/kg) MLN4924 (60 mg/kg) 作用于携带HCT-116肿瘤的小鼠，导致DNA损伤，提高磷酸化的CHK1水平。MLN4924 按BID schedule at 按30 mg/kg 和 60 mg/kg 剂量处理携带HCT-116肿瘤的小鼠，每天处理2次，抑制肿瘤生长，T/C值分别为0.36 和 0.15。[1]MLN4924 (60 mg/kg)处理携带人类移植瘤ABC-和GCB-DLBCL的小鼠，抑制NAE 通路生物标志物，且完全抑制肿瘤生长。MLN4924 (60 mg/kg)处理携带人类移植瘤ABC-DLBCL的小鼠，抑制NF-kappaB通路，且伴随着肿瘤衰退。[2] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 携带 HCT-116移植瘤的小鼠 |
| Dosages | 60 mg/kg | |
| Administration | 皮下注射 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT04985656 | Withdrawn | Myelodysplastic Syndromes (MDS) |
Takeda |
October 1 2021 | Phase 2 |
| NCT04800627 | Terminated | Locally Advanced Malignant Solid Neoplasm|Metastatic Malignant Solid Neoplasm|Unresectable Malignant Solid Neoplasm |
M.D. Anderson Cancer Center |
March 29 2021 | Phase 1|Phase 2 |
| NCT04266795 | Active not recruiting | Acute Myeloid Leukemia (AML) |
Takeda |
October 13 2020 | Phase 2 |
| NCT03770260 | Completed | Recurrent Multiple Myeloma|Refractory Multiple Myeloma |
National Cancer Institute (NCI) |
February 10 2020 | Phase 1 |
| NCT04172844 | Active not recruiting | Acute Myelogenous Leukemia |
Medical College of Wisconsin |
January 13 2020 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 443.52 | 分子式 | C21H25N5O4S |
| CAS号 | 905579-51-3 | SDF | Download Pevonedistat (MLN4924) SDF |
| Smiles | C1CC2=CC=CC=C2C1NC3=C4C=CN(C4=NC=N3)C5CC(C(C5)O)COS(=O)(=O)N | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 89 mg/mL ( (200.66 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 22 mg/mL Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
技术支持
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