CH5132799
别名: MEN1611, PA799
CH5132799（MEN1611, PA799）抑制I型PI3Ks，尤其是PI3Kα，IC50为14 nM；对PI3Kβδγ作用效果稍弱，对PIK3CA突变型细胞系敏感。Phase 1。
CH5132799 Chemical Structure
CAS: 1007207-67-1
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产品质控
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| 相关靶点 | p110α p110β p110δ p110γ C2β Vps34 | 点击展开 |
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| 相关化合物库 | 激酶抑制剂库 PI3K/Akt 抑制剂库 凋亡分子化合物库 细胞周期化合物库 NF-κB信号通路库 | 点击展开 |
相关信号通路图
PI3K抑制剂选择性比较
生物活性
| 产品描述 | CH5132799（MEN1611, PA799）抑制I型PI3Ks，尤其是PI3Kα，IC50为14 nM；对PI3Kβδγ作用效果稍弱，对PIK3CA突变型细胞系敏感。Phase 1。 | ||||||||
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| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | CH5132799选择性抑制I类PI3Ks，PI3Kα (IC50 = 0.014 μM )，PI3Kβ (IC50 = 0.12 μM )，PI3Kδ (IC50 = 0.50 μM )，PI3Kγ (IC50 = 0.036 μM )，但是对II类PI3Ks，III类PI3k和mTOR的抑制作用较弱，对26种蛋白激酶没有抑制活性(IC50 > 10 μM)。CH5132799对PI3Kα的致癌突变体E542K (IC50 = 6.7 nM)，E545K (IC50 = 6.7 nM)和H1047R (IC50 = 5.6 nM)比对野生型PI3Kα表现出更强的抑制活性。CH5132799处理的负荷PIK3CA突变型的乳腺癌KPL-4细胞中，Akt的磷酸化作用，和其直接底物，PRAS40与FoxO1/3a，以及下游因子，包括S6K，S6和4E-BP1的磷酸化作用，被有效抑制。负荷PIK3CA突变型的癌细胞系显著对CH5132799敏感。[1]PI3K通路通过突变激活的人肿瘤细胞系中，CH5132799表现出有效的抗肿瘤活性[HCT116(CRC): IC50 = 0.20 lM，KPL-4(BC):13 IC50 = 0.032 lM，T-47D(BC): IC50 = 0.056 lM，SK-OV-3(卵巢)，IC50 = 0.12 lM]。CH5132799有效抑制KPL-4细胞中的AKT磷酸化。[2] | |||
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| 激酶实验 | PI3K试验 | |||
| PI3Kα的E542K，E545K，和H1047R突变体通过重叠延伸聚合酶链反应制备。谷胱氨酸S-转移酶标记的PI3Kα突变体和组氨酸标记的p85α在BAC-TO-BAC杆状病毒表达体系中共表达。CH5132799对PI3Kα (p110α/p85α)，PI3Kβ(p110β/p85α)，PI3Kδ (p110δ/p85α)，PI3Kγ (p110γ)，PI3KC2α，PI3KC2β，Vps34，和PI3Kα突变体的抑制活性通过Adapta Universal激酶试验试剂盒测定。时间分辨荧光使用EnVision HTS酶标仪测量。IC50值使用XLfit计算。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | 各种肿瘤细胞属于4种类型的癌症-乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，和子宫内膜癌，其中 PIK3CA 突变体和 PTEN 缺失较常见，而RAS/RAF很少突变。 | ||
| 浓度 | 0 - 10μM | |||
| 孵育时间 | 4天 | |||
| 方法 | 将细胞系加入包含0.076-10,000 nM CH5132799的96孔板中，并在37 °C下培养。培育4天后，加入细胞计数Kit-8溶液，再培育几个小时后，450 nm下的吸光度通过微孔板阅读器iMark测量。抗增殖活性通过公式(1- T/C)×100 (%)计算，其中T和C分别代表CH5132799 (T)处理的细胞和未处理的对照组细胞(C)在450 nm下的吸光度。IC50值使用Microsoft Excel 2007计算。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | CH5132799在几种不同的负荷PIK3CA突变型的异种移植模型中，表现出有效的体内抗肿瘤活性。CH5132799能够克服mTORC1抑制介导的Akt活化和长期依维莫司给药引起的移植瘤再生长。[1] CH5132799作为临床备用药，在PC-3异种移植模型中(以25 mg/kg, po, q.d.给药11 天，TGI: 101%)表现出良好的口服生物利用度(BA) (小鼠体内101%)，人肝微粒体稳定性和体内抗肿瘤活性。在小鼠，大鼠，猴子和狗体内，CH5132799表现出良好的口服生物利用度(F: 54.2-101%)。在人乳腺癌(KPL-4: PI3Ka H1047R)异种移植小鼠模型中，CH5132799 (12.5 mg/kg, q.d.)口服治疗表现出强的使肿瘤退化作用。即使间歇性给药(q.d., 给药2周/停药一周；q.d., 给药5天/停药2天)，使肿瘤退化的强烈作用在给药6周内也会保持，表明灵活的给药方案在临床上是可行的。[2] | |
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| 动物实验 | Animal Models | 总数为4×106到1.2×107个细胞皮下注射到雌性BALB-nu/nu小鼠的右腹侧。 |
| Dosages | 0.39，0.78，1.56，3.13，6.25，12.5 和 25 mg/kg | |
| Administration | 口服给药，每天一次 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01222546 | Completed | Solid Tumors |
Chugai Pharma Europe Ltd. |
August 2010 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 377.42 | 分子式 | C15H19N7O3S |
| CAS号 | 1007207-67-1 | SDF | Download CH5132799 SDF |
| Smiles | CS(=O)(=O)N1CCC2=C(N=C(N=C21)N3CCOCC3)C4=CN=C(N=C4)N | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 12 mg/mL ( (31.79 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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