Pimasertib (AS-703026)
别名: MSC1936369B, SAR 245509
Pimasertib (AS-703026, MSC1936369B, SAR 245509)是一种高度选择性的，有效的，ATP非竞争性的，MEK1/2变构抑制剂，在MM细胞系中IC50为 5 nM-2 μM。Phase 2。
Pimasertib (AS-703026) Chemical Structure
CAS: 1236699-92-5
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产品质控
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MEK抑制剂选择性比较
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| human COLO205 cells | Function assay | Inhibition of MEK1 in human COLO205 cells, IC50=0.00181 μM | 24755426 | ||
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生物活性
| 产品描述 | Pimasertib (AS-703026, MSC1936369B, SAR 245509)是一种高度选择性的，有效的，ATP非竞争性的，MEK1/2变构抑制剂，在MM细胞系中IC50为 5 nM-2 μM。Phase 2。 | ||
|---|---|---|---|
| 特性 | AS703026是新型，高选择性，有效的MEK1/2变构抑制剂。 | ||
| 靶点 |
|
| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | AS703026是新型选择性，口服生物有效性的MEK1/2抑制剂，结合到特定MEK变构位点，具有强激酶选择性。AS703026抑制人类多发性骨髓瘤细胞(包括U266和INA-6细胞)生长和存活,IC50分别为5和11 nM。细胞周期停在G0-G1期可调节AS703026的抑制效果，且伴随着MAF致癌基因表达的降低。AS703026作用于MM细胞，通过裂解caspase-3和PARP诱导凋亡。[1] AS703026可有效治疗突变的结肠直肠癌。10 μM AS703026作用于携带K-Ras (D-MUT)突变等位基因的人类结肠直肠癌细胞,有效抑制ERK通路, 增殖，和转化。[2] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | MEK1酶实验 | |||
| AS703026溶于DMSO，最终DMSO浓度为 2.5%。激活的双磷酸化MEK (pp-MEK)实验包含40 μM 33P-γATP (AppKm 8.5 μM), 0.5 nM 人类激活的MEK1或MEK2, 1 μM激酶无效的ERK2(AppKm 0.73 μM)。所有实验Buffer包含20 mM HEPES (pH 为7.2), 5 mM 2-巯基乙醇, 0.15 mg/mL BSA, 和10 mM MgCl2。所有实验中 33 P- ATP的最终浓度为0.02 μCi/μL。转移30 μL反应混合物到包含12.5% TCA的Durapore 0.45-μm 滤板上，40分钟后，终止pp-MEK激酶反应。烘干滤板，在TopCount上用液体闪烁计数器读数。分析浓度反应数据，测定IC50值。测定起始未磷酸化的MEK(u-MEK)的IC50值, 0.2 nM重组人类 MEK1 或 MEK2 和AS703026在反应buffer中预温育40分钟。加入20 nM B-Raf V600E 和30 μM ATP，10分钟后，开始磷酸化/激活反应。加入 B-Raf抑制剂 SB590885 (终浓度为100 nM)终止B-Raf活性,在反应Buffer中加入1 μM KD-ERK2 和0.02 μCi/μL 33 P-ATP测定MEK激酶活性。转移30μL反应混合物到Durapore滤板上，90分钟后，激酶反应终止。然后读数。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | U266和INA-6细胞 | ||
| 浓度 | 2 nM - 20 μM (储存:10 mM溶于DMSO) | |||
| 孵育时间 | 48小时 | |||
| 方法 | 测定[3H]胸甘渗透率和MTT染料吸光值而测定AS703026细胞毒性。细胞按每孔1×104个培养在96孔板上，培养3天。进行 [3H]胸甘渗透试验, 细胞和每孔18.5 kBq [3H]胸甘脉冲6小时, 收集到玻璃纤维滤板上, 使用β-闪烁计数器读数。通过碘化丙啶(PI)染色，使用液式细胞计检查分析细胞周期。通过膜联蛋白-V/PI染色和液式细胞计检查数据分析测定AS703026诱导的凋亡 | |||
| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | p-ERK / ERK |
|
27102436 | |
| Growth inhibition assay | Cell viability |
|
26381508 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | 15和30 mg/kg AS703026作用于人类浆细胞H929MM移植瘤，明显抑制肿瘤生长,与pERK1/2的下调有关，包括PARP裂解,和微管下降。[1] 10 mg/kg AS703026作用于人类K-Ras突变 (D-MUT) 的结肠直肠移植瘤，抑制肿瘤生长，且明显降低p-ERK level水平。[2] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 携带H929 MM移植瘤的CB17 (SCID)鼠 |
| Dosages | 15或30 mg/kg | |
| Administration | 口服饲喂，每天两次 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01985191 | Completed | Neoplasm Malignant |
Sanofi|Merck KGaA Darmstadt Germany |
November 2013 | Phase 1 |
| NCT01713036 | Completed | Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors |
Merck KGaA Darmstadt Germany |
November 30 2012 | Phase 1 |
| NCT01668017 | Terminated | Advanced Solid Tumors|Hepatocellular Carcinoma |
Merck KGaA Darmstadt Germany|Merck Serono Co. Ltd. Japan |
September 30 2012 | Phase 1 |
| NCT01378377 | Terminated | Advanced Solid Tumor |
EMD Serono |
May 27 2011 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 431.20 | 分子式 | C15H15FIN3O3 |
| CAS号 | 1236699-92-5 | SDF | Download Pimasertib (AS-703026) SDF |
| Smiles | C1=CC(=C(C=C1I)F)NC2=C(C=CN=C2)C(=O)NCC(CO)O | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
|
体外溶解度 |
DMSO : 86 mg/mL ( (199.44 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
|
体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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