Agerafenib (CEP-32496)
别名: RXDX-105
Agerafenib (CEP-32496) 是一种高度有效的BRAF(V600E/WT)和c-Raf抑制剂，Kd为14 nM/36 nM和39 nM，适度有效作用于Abl-1， c-Kit， RET (c-RET)， PDGFRβ和VEGFR2，对MEK-1， MEK-2， ERK-1和ERK-2具有微弱的亲和力。Phase 1/2。
Agerafenib (CEP-32496) Chemical Structure
CAS: 1188910-76-0
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| 相关靶点 | C-Raf/Raf-1 B-Raf A-raf | 点击展开 |
|---|---|---|
| 相关化合物库 | 激酶抑制剂库 MAPK抑制剂库 细胞周期化合物库 TGF-beta/Smad信号通路库 抗阿尔茨海默病化合物库 | 点击展开 |
相关信号通路图
Raf抑制剂选择性比较
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| COLO205 | Antitumor assay | 10 mg/kg | 14 days | Antitumor activity against human COLO205 cells xenografted in athymic nude mouse at 10 mg/kg, po bid for 14 days | 22168626 |
| COLO205 | Antitumor assay | 30 mg/kg | 14 days | Antitumor activity against human COLO205 cells xenografted in athymic nude mouse at 30 mg/kg, po bid for 14 days | 22168626 |
| COLO205 | Antitumor assay | 100 mg/kg | 14 days | Antitumor activity against human COLO205 cells xenografted in athymic nude mouse at 100 mg/kg, po bid for 14 days | 22168626 |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of LCK in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=0.002μM. | 22168626 | |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of PDGFRbeta in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=0.002μM. | 22168626 | |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of cKit in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=0.002μM. | 22168626 | |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of Ret in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=0.002μM. | 22168626 | |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of Abl1 in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=0.003μM. | 22168626 | |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of VEGFR2 in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=0.008μM. | 22168626 | |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of CSF1R in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=0.009μM. | 22168626 | |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of EPHA2 in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=0.014μM. | 22168626 | |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of BRAF V600E mutant in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=0.014μM. | 22168626 | |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of EGFR in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=0.022μM. | 22168626 | |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of wild type BRAF in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=0.036μM. | 22168626 | |
| COLO205 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human COLO205 cells expressing BRAF V600E mutant after 72 hrs by cell titer blue assay, EC50=0.036μM. | 22168626 | |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of CRAF in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=0.039μM. | 22168626 | |
| A375 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human A375 cells expressing BRAF V600E mutant after 72 hrs by cell titer blue assay, IC50=0.078μM. | 22168626 | |
| A375 | Function assay | 2 hrs | Inhibition of BRAF V600E mutant-mediated MEK phosphorylation in human A375 cells after 2 hrs, IC50=0.082μM. | 22168626 | |
| COLO679 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human COLO679 cells expressing BRAF V600E mutant after 72 hrs by cell titer blue assay, EC50=0.211μM. | 22168626 | |
| HT144 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human HT144 cells expressing BRAF V600E mutant after 72 hrs by cell titer blue assay, EC50=0.228μM. | 22168626 | |
| SK-MEL-28 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human SK-MEL-28 cells expressing BRAF V600E mutant after 72 hrs by cell titer blue assay, EC50=0.454μM. | 22168626 | |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of cMET in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=0.513μM. | 22168626 | |
| HCT116 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human HCT116 cells expressing wild type BRAF after 72 hrs by cell titer blue assay, EC50=0.669μM. | 22168626 | |
| Hs578T | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human Hs578T cells expressing wild type BRAF after 72 hrs by cell titer blue assay, EC50=2.736μM. | 22168626 | |
| DU145 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human DU145 cells expressing wild type BRAF after 72 hrs by cell titer blue assay, EC50=2.911μM. | 22168626 | |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of JAK2 in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=4.7μM. | 22168626 | |
| PC3 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human PC3 cells expressing wild type BRAF after 72 hrs by cell titer blue assay, EC50=6.257μM. | 22168626 | |
| LNCAP | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human LNCAP cells expressing wild type BRAF after 72 hrs by cell titer blue assay, EC50=6.631μM. | 22168626 | |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of MEK1 in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=7.1μM. | 22168626 | |
| HEK293 | Function assay | 1 hr | Inhibition of MEK2 in human HEK293 cells after 1 hr by competition binding assay, Kd=8.3μM. | 22168626 | |
| HCC827 | Function assay | Displacement of [3H]-cyclopamine from SMO V404M mutant in gefitinib resistant human HCC827 cells by scintillation counting, Ki=0.1878μM. | 28787156 | ||
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生物活性
| 产品描述 | Agerafenib (CEP-32496) 是一种高度有效的BRAF(V600E/WT)和c-Raf抑制剂，Kd为14 nM/36 nM和39 nM，适度有效作用于Abl-1， c-Kit， RET (c-RET)， PDGFRβ和VEGFR2，对MEK-1， MEK-2， ERK-1和ERK-2具有微弱的亲和力。Phase 1/2。 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 特性 | 对BRAF（V600E）突变型和相关的c-Raf具有高的结合亲和力，而对MAPK通路的其它关键激酶，包括MEK-1，MEK-2，ERK-1和ERK-2无显著的亲和力。 | |||||||||||
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | CEP-32496抑制A375细胞(BRAFV600E) 增殖， EC50为78 nM。CEP-32496作用于肿瘤细胞系，对表达突变型BRAF的A375, SK-MEL-28, Colo-205, Colo-679, 和HT-144细胞比表达野生型BRAF的HCT116, Hs578T, LNCaP, DU145, 和PC-3细胞具有更敏感的细胞毒性作用。[1]CEP-32496作用于人类黑色素瘤（A375）和结肠直肠癌（Colo-205）细胞系，抑制MAPK/MEK磷酸化，IC50分别为 78 nM 和 60 nM。[2] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 结合实验 | |||
| 结合反应在室温下进行1小时，通过捕获固定化的亲和配体，测定未与实验化合物结合的激酶组分，通过定量PCR检测进行定量分析。分别测定CEP-32496作用于每种激酶的效果。使用11种连续3倍稀释液测定Kd值，并表示为实验按一式两份进行的平均值。各个值之间的变异性小于2倍。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | A375 细胞系 | ||
| 浓度 | 78 nM | |||
| 孵育时间 | 72 小时 | |||
| 方法 | 细胞按每孔104个细胞接种在含10%胎牛血清的DMEM培养基中进行培养。使用PBS洗涤细胞，更换为含0.5%血清的DMEM培养基，温育过夜。加入不同浓度CEP-32496，DMSO 终浓度为0.5%，温育72小时。温育末期，加入Cell Titer Blue，再温育3小时。使用SoftMax Pro (激发波长为560 nm，发射波长为590 nm) 测量荧光信号的强度，对剩余的存活细胞进行定量。使用含有Igor Pro 的9点曲线推算IC50值，并且表示为实验按一式两份进行的平均值。各个值之间的变异性小于2倍。 | |||
| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Growth inhibition assay | Cell viability |
|
31695841 | |
| Western blot | p-RET / RET / p-PLCγ / PLCγ / p-ERK / ERK / p-MEK / MEK |
|
28011461 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | CEP-32496处理小鼠，狗，猴和人肝微粒制品，具有良好的稳定性，测量的内在清除率为<23 (μL/min)/mg，t1/2为>60 分钟。CEP-32496按30 mg/kg剂量口服处理给药携带Colo-205移植瘤的小鼠模型，每天两次，肿瘤生长停滞，部分肿瘤消退(PRs)的发生率为40％，而按100 mg/kg剂量处理，则肿瘤生长停滞，部分肿瘤消退(PRs)的发生率为80％。CEP-32496按30 mg/kg剂量口服处理肿瘤裂解物，每天两次，在给药时间点厚2小时和6小时，分别抑制50％和75％归一化的pMEK，而按55 mg/kg剂量处理给药携带Colo-205移植瘤的小鼠模型， 抑制57％到75％pMEK。[1]CEP-32496处理多个临床前物种具有良好的口服生物利用度（大鼠，狗和猴> 95％）。CEP-32496(100 mg/kg)处理携带BRAF(V600E)结肠癌移植瘤的裸鼠，抑制pMEK和pERK，使肿瘤持续生长停滞和衰退。[2] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 携带Colo-205移植瘤的小鼠模型 |
| Dosages | 100 mg/kg | |
| Administration | 口服饲喂 | |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 517.46 | 分子式 | C24H22F3N5O5 |
| CAS号 | 1188910-76-0 | SDF | Download Agerafenib (CEP-32496) SDF |
| Smiles | CC(C)(C1=CC(=NO1)NC(=O)NC2=CC(=CC=C2)OC3=NC=NC4=CC(=C(C=C43)OC)OC)C(F)(F)F | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 9 mg/mL ( (17.39 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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