Tosedostat (CHR2797)
Tosedostat (CHR2797)是一种氨肽酶抑制剂，作用于LAP， PuSA和Aminopeptidase N时，IC50分别为100 nM， 150 nM 和220 nM，不能有效抑制PILSAP， MetAP-2， LTA4水解酶，和MetAP-2。Phase 2。
Tosedostat (CHR2797) Chemical Structure
CAS: 238750-77-1
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Aminopeptidase抑制剂选择性比较
生物活性
| 产品描述 | Tosedostat (CHR2797)是一种氨肽酶抑制剂，作用于LAP， PuSA和Aminopeptidase N时，IC50分别为100 nM， 150 nM 和220 nM，不能有效抑制PILSAP， MetAP-2， LTA4水解酶，和MetAP-2。Phase 2。 | ||||||
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| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | CHR-2797对氨肽酶 B,PILSAP,LTA4水解酶和MetAP-2抑制效果不大，IC50值分别为>1 µM, >5 µM, >10 µM 和>30 µM。在细胞内，CHR-2797转化为药理学活性酸产物CHR-79888,作用于LTA4水解酶具有明显的抑制活性，IC50为8 nM。CHR-2797作用于多种癌细胞系，如 U-937, HL-60,KG-1和GDM-1,具有强抗增殖效果，IC50分别为10 nM,30 nM,15 nM 和15 nM,但是作用于HuT 78和Jurkat E6-1时，IC50值>10 µM。对CHR-2797敏感性和细胞中p53, PTEN,或 K-Ras的突变状态没有明显关联。CHR-2797作用于转化细胞(MrC5-SV2或K-ras NRK)比非转化细胞(MrC5 NRK)选择性高。CHR-2797(6 μM)处理HL-60细胞，导致氨基酸的运输和代谢途径中涉及的基因上调,真核起始因子2α的磷酸化, mTOR底物磷酸化受抑制, 蛋白合成受抑制。[1] | |||
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| 激酶实验 | 激酶实验 | |||
| 通过测量三肽LGG的水解来测定LAP活性，在β-巯基乙醇存在时使用衍生化试剂OPA测定。在96孔板上进行实验。孔上含稀释的CHR-2797(5 μL), 10 μg/mL LAP(5 μL) 和40 μL 0.5 mM LGG。震荡板，然后在37 oC下温育90分钟。每孔加入200 μL OPA/β-巯基乙醇终止反应。在Victor Wallac3板计数器上读数。使用 荧光底物Ala-AMC测定PuSA活性。稀释的CHR-2797 (20 μL), 底物(125 μM Ala-AMC，溶于0.125 M Tris-HCl buffer, pH 7.5; 40 μL)和酶(40 μL)一起温育。在37 oC下温育2小时, 加入 100 μL 3% (v/v)乙酸终止反应。使用 SLT Fluostar荧光计测量荧光信号。使用荧光底物Ala-AMC测定 氨肽酶N。稀释的 CHR-2797 (20 μL), 底物(40 μL; 终浓度为60 μM)和酶(40 μL, 1:8000 稀释)在37oC下温育60分钟，然后加入100 μL 3% (v/v) 乙酸终止反应。使用SLT Fluostar 荧光计测定荧光值。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | U-937, HL-60, KG-1, HNT-34 和GDM-1 | ||
| 浓度 | 溶于DMSO, 终浓度为1 mM 左右 | |||
| 孵育时间 | 72小时 | |||
| 方法 | 用不同浓度CHR-2797处理细胞72小时。在处理的最后4小时期间,每孔用0.4 μCi [3H]胸甘(5 mCi/mmol)对细胞进行脉冲处理, 使用Tomtec收集器获得细胞转移到GF/C玻璃纤维过滤器中，然后在 1450 MicroBeta闪烁计数器上计数，测定[3H]胸甘渗透进细胞DNA的数量。通过[3H]胸甘渗透情况测定对人类癌细胞系增殖的抑制情况。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | CHR-2797按~100 mg/kg剂量处理大鼠 HOSP.1 肺移植模型，大鼠HSN LV10软骨肉瘤肝移植模型,人类MDA-MB-435胸腺癌自发转移模型,和人类MDA-MB-468细胞移植瘤模型，与对照组相比降低肿瘤体积。[1] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 静脉注射HOSP.1P 细胞的雌性 CBH/cbi大鼠,注射 HSN LV10细胞的雄性CBH/cbi 大鼠, 注射MDA-MB 435细胞或 MDA-MB-468 细胞的MF1 (nu/nu)裸鼠 |
| Dosages | ~100 mg/kg | |
| Administration | 每天口服处理 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01180426 | Unknown status | Acute Myeloid Leukemia |
Chroma Therapeutics |
June 2010 | Phase 2 |
| NCT00780598 | Completed | Acute Myeloid Leukemia|AML |
Chroma Therapeutics|Quintiles Inc. |
October 2009 | Phase 2 |
| NCT00522938 | Terminated | Carcinoma Non-Small-Cell Lung |
Chroma Therapeutics |
December 2007 | Phase 1|Phase 2 |
| NCT00737555 | Completed | Solid Tumor |
Chroma Therapeutics |
August 2006 | Phase 1 |
| NCT00689000 | Completed | Acute Myeloid Leukemia|Myelodysplastic Syndrome|Multiple Myeloma |
Chroma Therapeutics |
May 2006 | Phase 1|Phase 2 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 406.47 | 分子式 | C21H30N2O6 |
| CAS号 | 238750-77-1 | SDF | Download Tosedostat (CHR2797) SDF |
| Smiles | CC(C)CC(C(C(=O)NO)O)C(=O)NC(C1=CC=CC=C1)C(=O)OC2CCCC2 | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 81 mg/mL ( (199.27 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 81 mg/mL Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
技术支持
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