Pevonedistat (MLN4924)

For research use only. Not for use in humans.

目录号:S7109

Pevonedistat (MLN4924) Chemical Structure

CAS No. 905579-51-3

Pevonedistat (MLN4924)是Nedd8激活酶(NAE)的小分子抑制剂,IC50为4 nM。

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客户使用Selleck生产的Pevonedistat (MLN4924)发表文献38篇:

产品安全说明书

E1 Activating抑制剂选择性比较

生物活性

产品描述 Pevonedistat (MLN4924)是Nedd8激活酶(NAE)的小分子抑制剂,IC50为4 nM。
特性 MLN4924是NAE抑制剂,并产生一个酶催化的共价的NEDD8-MLN4924加合物。
体外研究

MLN4924在结构上与59-磷酸腺苷(AMP)相关,是NAE反应的紧密结合产物。MLN4924 (3 μM) 作用于HCT-116细胞裂解液,选择性抑制NAE。MLN4924 (3 μM) 作用于HCT-116细胞,抑制<9%的整体蛋白质周转。MLN4924作用于 HCT-116细胞,降低Ubc12-NEDD8硫酯和NEDD8-Cullin的结合物,这种作用存在剂量依赖性, IC50<0.1 μM,使CRL底物CDT1, p27 和 NRF2, 而不是非-CRL底物大量增加。MLN4924(3 μM)处理HCT-116细胞,在早期8小时,导致细胞在S期累积,在24小时的时候使含4N DNA含量的细胞具有显著比例。[1] MLN4924 (3 μM) 作用于ABC DLBCL细胞,导致pIkappaBalpha的快速累积, 降低核p65含量, 降低核转录因子-kappaB (NF-kappaB) 转录活性, 和G(1) 期停滞, 最终导致诱导细胞凋亡,这些与有效抑制NF-kappaB 通路相一致。[2] MLN4924 (1 μM) 通过稳定DNA复制因子Cdt 1,而触发DNA的复制,且抑制细胞增殖,Cdt 1是cullins 1 和 4的一种底物。MLN4924 (1 μM) 足够提升Cdt1长达4-5小时,足够诱导DNA复制,并激活细胞凋亡和衰老途径。[3]MLN4924处理,诱导衰老表型的特性,如放大和扁平的细胞形态,证明与衰老相关的β-Gal染色阳性。MLN4924诱导的衰老与细胞对DNA损伤的反应相关,DNA损伤由DNA沉默蛋白CDT1和ORC1的积累导致,是CRL/SCF E3s失活的结果。MLN4924诱导的衰老是不可逆的,伴随着p21的持续积累,和持续激活的DNA损伤反应。[4]

Cell Data
Cell Lines Assay Type Concentration Incubation Time Formulation Activity Description PMID
K562 cells NGjiVIxRem:uaX\ldoF1cW:wIHHzd4F6 NH\NXHY4OiCq MlXtRY51cXC{b3zp[oVz[XSrdnWgZYN1cX[rdImgZYdicW6|dDDoeY1idiCNNU[yJINmdGy|IHHmeIVzKDd{IHjyd{BjgSCFZXzsWIl1\XJvR3zvJIF{e2G7LDDFR|UxRTBwMUC4JO69VQ>? NFzFdFEzPDlyMEO1Ni=>

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Assay
Methods Test Index PMID
Western blot
Culin 3 / CDT2 / CDT1 / SET8 / p21 / p-p53 / p-CHK1 / p-CHK2 / CHK2 / γH2AX / H2AX / PARP / c-PARP; 

PubMed: 28838998     


Immunoblotting of protein lysates extracted from Cal27 or FaDu cells treated with the indicated doses of pevonedistat for 24 or 48 hrs. Actin is a loading control.

Culin 1 / WEE1 / p27 / p-H3 / cyclin B1; 

PubMed: 27224919     


MLN4924-IR induced G2 arrest and accumulation of WEE1/p21/p27. Subconfluent cells were treated with MLN4924 (DU145 at 200 nM and PC3 at 150 nM) or IR (4 Gy) or MLN4924+IR, followed by IB analysis, using antibodies against cullin1, WEE1, p21, p27, p-H3, t-H3, and cyclin B1, with GAPDH as a loading control. 

Cleaved caspase-3 / Cleaved PARP; 

PubMed: 25782162     


MLN4924 significantly induced apoptosis in SU-DHL-4 and Toledo cells, but not Raji and U937 cells. The four lymphoma cells were treated with MLN4924 at 0.1 and 0.3 μM or DMSO for 48 h, and subjected to immunoblotting using antibodies against cleaved caspase-3 and cleaved PARP with GAPDH as a loading control.

pro-apoptotic and anti-apoptotic proteins; 

PubMed: 25782162     


Effects of MLN4924 on expression of pro-apoptotic and anti-apoptotic proteins. SU-DHL-4 and Toledo cells were treated with MLN4924 at 0.1 and 0.3 μM or DMSO for 48 h, followed by immunoblotting using indicated antibodies against pro-apoptotic (left panel) and anti-apoptotic (right panel) proteins with GAPDH as a loading control.

p-c-Jun / c-Jun; 

PubMed: 21914854     


A and B, The given cell lines were treated with different concentrations of MLN4924 as indicated for 12 h (A) or 1 µM MLN4924 for the indicated times (B).

p-H2A / p-CHK2 ; 

PubMed: 30402022     


HCT116 and HT29 cells were treated with vehicle or 0.3 µM MLN4924 for 12, 24 or 48 h. The expression of p-H2A, T-H2A, p-CHK2, T-CHK2, p21 and p27 was determined by western blot.

p-AKT / p-mTOR / p-70S6K; 

PubMed: 30402022     


HCT116 and HT29 cells were treated with vehicle or 0.3 µM MLN4924 for 12, 24 or 48 h. The expression of p-AKT, p-mTOR and p-70S6K were determined by western blot. GAPDH was used for loading control.

28838998 27224919 25782162 21914854 30402022
Immunofluorescence
RhoB / VE-cadherin / F-actin; 

PubMed: 29358211     


HUVECs were treated overnight with 300 nM MLN4924, 10 ng/ml human TNF-α, or a combination of both. Cells were fixed and stained for RhoB and VE–cadherin, F-actin, and nuclei. Bars, 20 µm.

29358211
Growth inhibition assay
Cell viability; 

PubMed: 27333051     


Viability assays of the indicated melanoma lines and melanocytic PIG1 and PIG3V following treatment with the indicated doses of pevonedistat and expressed as a percentage of control DMSO-treated samples. Data represent the average of three independent experiments ± S.D. 

27333051
体内研究 MLN4924 (60 mg/kg)处理携带HCT-116肿瘤的小鼠,在早期30分钟,就降低NEDD8-cullin水平,这种作用存在剂量和时间依赖性,且处理1-2小时后维持最大作用效果。MLN4924 (60 mg/kg) 作用于携带HCT-116肿瘤的小鼠,提高NRF2 和 CDT1的 稳态水平,这种作用存在剂量和时间依赖性。MLN4924(60 mg/kg) MLN4924 (60 mg/kg) 作用于携带HCT-116肿瘤的小鼠,导致DNA损伤,提高磷酸化的CHK1水平。MLN4924 按BID schedule at 按30 mg/kg 和 60 mg/kg 剂量处理携带HCT-116肿瘤的小鼠,每天处理2次,抑制肿瘤生长,T/C值分别为0.36 和 0.15。[1]MLN4924 (60 mg/kg)处理携带人类移植瘤ABC-和GCB-DLBCL的小鼠,抑制NAE 通路生物标志物,且完全抑制肿瘤生长。MLN4924 (60 mg/kg)处理携带人类移植瘤ABC-DLBCL的小鼠,抑制NF-kappaB通路,且伴随着肿瘤衰退。[2]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验:[1]
- 合并

在体外E1激活酶实验:

使用时间分辨荧光能量转移实验格式测量体外NAE活性。酶促反应(包含50 μL 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.05% BSA, 5 mM MgCl2, 20 μM ATP, 250 μM 谷胱甘肽,10 nM Ubc12-GST, 75 nM NEDD8–Flag和 0.3 nM 重组人类NAE酶)在384孔板中24°C下温育90分钟,然后加入25 μL终止/检测Buffer(0.1 M HEPES, pH 7.5, 0.05% Tween20, 20 mM EDTA, 410 mM KF, 0.53 nM Europium-Cryptate-标记的单克隆Flag-M2特异性抗体和8.125 μg/mL PHYCOLINK别藻蓝蛋白(XL-APC)-标记的GST-特异性抗体)终止反应。在24°C下温育2小时后,在LJL分析仪HT多模式仪器上使用时间分辨荧光法读取。使用相似的实验方法测量其他 E1 酶。
细胞实验:[1]
- 合并
  • Cell lines: HCT-116 细胞
  • Concentrations: 3 μM
  • Incubation Time: 72小时
  • Method: 细胞悬浮液按每孔3,000-8,000个细胞接种在96孔培养板中,在37°C下温育过夜。在完全生长培养基中加入MLN4924,与细胞在37°C下温育72小时。使用 ATPlite法测量细胞数。
    (Only for Reference)
动物实验:[1]
- 合并
  • Animal Models: 携带 HCT-116移植瘤的小鼠
  • Dosages: 60 mg/kg
  • Administration: 皮下注射
    (Only for Reference)

溶解度 (25°C)

体外 DMSO 88 mg/mL (198.41 mM)
Ethanol 88 mg/mL (198.41 mM)
Water Insoluble
体内 从左到右依次将纯溶剂加入产品,现配现用(数据来自Selleck实验检测而非文献):
5% DMSO+30% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O
20mg/mL

* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的,可能会和文献中提供的溶解度有所差异,这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。请按照顺序依次加入各个纯溶剂。

化学数据

分子量 443.52
化学式

C21H25N5O4S

CAS号 905579-51-3
储存条件 粉状
溶于溶剂
别名

动物体内配方计算器 (澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
给药剂量 mg/kg 动物平均体重 g 每只动物给药体积 ul 动物数量
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)
% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
计算重置

计算器

摩尔浓度计算器

摩尔浓度计算器

本计算器可帮助您计算出特定溶液中溶质的质量、溶液浓度和体积之间的关系,公式为:

质量 (mg) = 浓度 (mM) x 体积 (mL) x 分子量 (g/mol)

摩尔浓度计算公式

  • 质量
    浓度
    体积
    分子量

*在配置溶液时,请务必参考Selleck产品标签上、MSDS / COA(可在Selleck的产品页面获得)批次特异的分子量使用本工具。

稀释计算器

稀释计算器

用本工具协助配置特定浓度的溶液,使用的计算公式为:

开始浓度 x 开始体积 = 最终浓度 x 最终体积

稀释公式

稀释公式一般简略地表示为: C1V1 = C2V2 ( 输入 输出 )

  • C1
    V1
    C2
    V2

在配置溶液时,请务必参考Selleck产品标签上、MSDS / COA(可在Selleck的产品页面获得)批次特异的分子量使用本工具。.

连续稀释计算器方程

  • 连续稀释

  • 计算结果

  • C1=C0/X C1: LOG(C1):
    C2=C1/X C2: LOG(C2):
    C3=C2/X C3: LOG(C3):
    C4=C3/X C4: LOG(C4):
    C5=C4/X C5: LOG(C5):
    C6=C5/X C6: LOG(C6):
    C7=C6/X C7: LOG(C7):
    C8=C7/X C8: LOG(C8):
分子量计算器

分子量计算器

通过输入化合物的化学式来计算其分子量:

总分子量:g/mol

注:化学分子式大小写敏感。C10H16N2O2 c10h16n2o2

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量
计算

临床试验信息

NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT04266795 Not yet recruiting Drug: Pevonedistat|Drug: Venetoclax|Drug: Azacitidine Acute Myeloid Leukemia (AML) Takeda August 31 2020 Phase 2
NCT04172844 Recruiting Drug: Azacitidine|Drug: Venetoclax|Drug: Pevonedistat Acute Myelogenous Leukemia Ehab L Atallah|Medical College of Wisconsin January 13 2020 Phase 1
NCT03814005 Recruiting Drug: Azacitidine|Drug: Pevonedistat Myelodysplastic Syndromes|Leukemia Myelomonocytic Chronic|Leukemia Myeloid Acute|Renal Insufficiency|Hepatic Impairment Millennium Pharmaceuticals Inc.|Takeda July 10 2019 Phase 1
NCT03770260 Recruiting Drug: Ixazomib Citrate|Drug: Pevonedistat Recurrent Plasma Cell Myeloma|Refractory Plasma Cell Myeloma National Cancer Institute (NCI) April 23 2019 Phase 1

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操作手册

如果有其他问题,请给我们留言。

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E1 Activating Signaling Pathway Map

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