Pevonedistat (MLN4924)

目录号:S7109

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Pevonedistat (MLN4924)是Nedd8激活酶(NAE)的小分子抑制剂,IC50为4 nM。

Pevonedistat (MLN4924) Chemical Structure

CAS: 905579-51-3

规格 价格 库存 购买数量
10mM (1mL in DMSO) RMB 2940.21 现货
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产品安全说明书

E1 Activating抑制剂选择性比较

生物活性

产品描述 Pevonedistat (MLN4924)是Nedd8激活酶(NAE)的小分子抑制剂,IC50为4 nM。
特性 MLN4924是NAE抑制剂,并产生一个酶催化的共价的NEDD8-MLN4924加合物。
靶点
NAE [1]
(Cell-free assay)
4 nM
体外研究

MLN4924在结构上与59-磷酸腺苷(AMP)相关,是NAE反应的紧密结合产物。MLN4924 (3 μM) 作用于HCT-116细胞裂解液,选择性抑制NAE。MLN4924 (3 μM) 作用于HCT-116细胞,抑制<9%的整体蛋白质周转。MLN4924作用于 HCT-116细胞,降低Ubc12-NEDD8硫酯和NEDD8-Cullin的结合物,这种作用存在剂量依赖性, IC50<0.1 μM,使CRL底物CDT1, p27 和 NRF2, 而不是非-CRL底物大量增加。MLN4924(3 μM)处理HCT-116细胞,在早期8小时,导致细胞在S期累积,在24小时的时候使含4N DNA含量的细胞具有显著比例。[1] MLN4924 (3 μM) 作用于ABC DLBCL细胞,导致pIkappaBalpha的快速累积, 降低核p65含量, 降低核转录因子-kappaB (NF-kappaB) 转录活性, 和G(1) 期停滞, 最终导致诱导细胞凋亡,这些与有效抑制NF-kappaB 通路相一致。[2] MLN4924 (1 μM) 通过稳定DNA复制因子Cdt 1,而触发DNA的复制,且抑制细胞增殖,Cdt 1是cullins 1 和 4的一种底物。MLN4924 (1 μM) 足够提升Cdt1长达4-5小时,足够诱导DNA复制,并激活细胞凋亡和衰老途径。[3]MLN4924处理,诱导衰老表型的特性,如放大和扁平的细胞形态,证明与衰老相关的β-Gal染色阳性。MLN4924诱导的衰老与细胞对DNA损伤的反应相关,DNA损伤由DNA沉默蛋白CDT1和ORC1的积累导致,是CRL/SCF E3s失活的结果。MLN4924诱导的衰老是不可逆的,伴随着p21的持续积累,和持续激活的DNA损伤反应。[4]

Cell Data
Cell Lines Assay Type Concentration Incubation Time Formulation Activity Description PMID
K562 NGXVcmdCdnSrcILvcIln\XKjdHn2[UBie3OjeR?= M1HaTlczKGi{cx?= Mn:0RY51cXC{b3zp[oVz[XSrdnWgZYN1cX[rdImgZYdicW6|dDDoeY1idiCNNU[yJINmdGy|IHHmeIVzKDd{IHjyd{BjgSCFZXzsWIl1\XJvR3zvJIF{e2G7LDDFR|UxKD1iMD6xNFgh|ryPLh?= Mn\DQIEhfGG{Z3X0QUdg[myjbnunJIhz\WZ;J3j0eJB{Qi9xcIXicYVlNm6lYnmucoxuNm6raD7nc5YwOjR7MECzOVIoRjJ2OUCwN|UzRC:jPh?=
U2OS MmHjRY51cXS3bX;yJIF{e2G7 NUfZWXlVPzJiaILz MXPBcpRqfHWvb4KgZYN1cX[rdImgZYdicW6|dDDoeY1idiCXMl;TJINmdGy|IHHmeIVzKDd{IHjyd{BjgSCPVGSgZZN{[XluIFnDOVAhRSByLkG2JO69VS5? Mn:xQIEhfGG{Z3X0QUdg[myjbnunJIhz\WZ;J3j0eJB{Qi9xcIXicYVlNm6lYnmucoxuNm6raD7nc5YwOjh|OEi1NlAoRjJ6M{i4OVIxRC:jPh?=
HCT116 M{H1OmFvfGm2dX3vdkBie3OjeR?= M2LpSFczKGi{cx?= NIPqWJNCdnSrdIXtc5Ih[WO2aY\peJkh[WejaX7zeEBpfW2jbjDIR3QyOTZiY3XscJMh[W[2ZYKgO|IhcHK|IHL5JG1VXCCjc4PhfUwhUUN3MDC9JFAvOTlizszNMi=> M3rV[FxiKHSjcnfleF0oZ2KuYX7rK{BpemWoPTfoeJRxezpxL4D1Zo1m\C6wY3LpMo5tdS6waXiu[493NzJ6M{i4OVIxLz5{OEO4PFUzODxxYU6=
Caco2 Ml7ESpVv[3Srb36gZZN{[Xl? NWn1TVQxOTZiaILz MoW0TY5pcWKrdHnvckBw\iCQQVWtcYVlcWG2ZXSgWYJkdDJvTlXESFgh[2:waoXnZZRqd25iaX6gbJVu[W5iQ3Hjc|Ih[2WubIOgZYZ1\XJiMU[gbJJ{KGK7IGfld5Rmem5iYnzveEBidmGueYPpd{whTUN3MDC9JFMvPCEQvF2u NWXtU3czRGFidHHy[4V1RSehYnzhcosoKGi{ZX[9K4h1fHC|Oj:vdJVjdWWmLn7jZokvdmyvLn7pbE5od3ZxMkmyN|I2PzlpPkK5NlMzPTd7PD;hQi=>
Caco2 M17rb2Z2dmO2aX;uJIF{e2G7 NF;5fVUyPiCqcoO= NH7LXm9KdmirYnn0bY9vKG:oIF7BSU1u\WSrYYTl[EBW[mOuMj3OSWRFQCClb37qeYdifGmxbjDpckBpfW2jbjDDZYNwOiClZXzsd{Bi\nSncjCxOkBpenNiYomgW4V{fGW{bjDicI91KGGwYXz5d4l{NCCHQ{WwJF0hOy52IN88UU4> NIDm[Zg9[SC2YYLn[ZQ:L1:kbHHub{chcHKnZk2nbJR1eHN8Lz;weYJu\WRwbnPibU5vdG1wbnnoModwfi9{OUKzNlU4QSd-MkmyN|I2Pzl:L3G+
Caco2 MXTDfZRwfG:6aXPpeJkh[XO|YYm= NH;OOVc4OiCqcoO= NHvISJJEgXSxdH;4bYNqfHliYXfhbY5{fCCqdX3hckBE[WOxMjDj[YxteyCjZoTldkA4OiCqcoOgZpkhVVSWIHHzd4F6NCCLQ{WwJF0hPC52IN88UU4> NH;CV5g9[SC2YYLn[ZQ:L1:kbHHub{chcHKnZk2nbJR1eHN8Lz;weYJu\WRwbnPibU5vdG1wbnnoModwfi9{OUKzNlU4QSd-MkmyN|I2Pzl:L3G+
Assay
Methods Test Index PMID
Western blot Culin 3 / CDT2 / CDT1 / SET8 / p21 / p-p53 / p-CHK1 / p-CHK2 / CHK2 / γH2AX / H2AX / PARP / c-PARP Culin 1 / WEE1 / p27 / p-H3 / cyclin B1 Cleaved caspase-3 / Cleaved PARP pro-apoptotic and anti-apoptotic proteins p-c-Jun / c-Jun p-H2A / p-CHK2 p-AKT / p-mTOR / p-70S6K 28838998 27224919 25782162 21914854 30402022
Immunofluorescence RhoB / VE-cadherin / F-actin 29358211
Growth inhibition assay Cell viability 27333051
体内研究 MLN4924 (60 mg/kg)处理携带HCT-116肿瘤的小鼠,在早期30分钟,就降低NEDD8-cullin水平,这种作用存在剂量和时间依赖性,且处理1-2小时后维持最大作用效果。MLN4924 (60 mg/kg) 作用于携带HCT-116肿瘤的小鼠,提高NRF2 和 CDT1的 稳态水平,这种作用存在剂量和时间依赖性。MLN4924(60 mg/kg) MLN4924 (60 mg/kg) 作用于携带HCT-116肿瘤的小鼠,导致DNA损伤,提高磷酸化的CHK1水平。MLN4924 按BID schedule at 按30 mg/kg 和 60 mg/kg 剂量处理携带HCT-116肿瘤的小鼠,每天处理2次,抑制肿瘤生长,T/C值分别为0.36 和 0.15。[1]MLN4924 (60 mg/kg)处理携带人类移植瘤ABC-和GCB-DLBCL的小鼠,抑制NAE 通路生物标志物,且完全抑制肿瘤生长。MLN4924 (60 mg/kg)处理携带人类移植瘤ABC-DLBCL的小鼠,抑制NF-kappaB通路,且伴随着肿瘤衰退。[2]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验:[1]
  • 在体外E1激活酶实验:

    使用时间分辨荧光能量转移实验格式测量体外NAE活性。酶促反应(包含50 μL 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.05% BSA, 5 mM MgCl2, 20 μM ATP, 250 μM 谷胱甘肽,10 nM Ubc12-GST, 75 nM NEDD8–Flag和 0.3 nM 重组人类NAE酶)在384孔板中24°C下温育90分钟,然后加入25 μL终止/检测Buffer(0.1 M HEPES, pH 7.5, 0.05% Tween20, 20 mM EDTA, 410 mM KF, 0.53 nM Europium-Cryptate-标记的单克隆Flag-M2特异性抗体和8.125 μg/mL PHYCOLINK别藻蓝蛋白(XL-APC)-标记的GST-特异性抗体)终止反应。在24°C下温育2小时后,在LJL分析仪HT多模式仪器上使用时间分辨荧光法读取。使用相似的实验方法测量其他 E1 酶。

细胞实验:[1]
  • Cell lines: HCT-116 细胞
  • Concentrations: 3 μM
  • Incubation Time: 72小时
  • Method: 细胞悬浮液按每孔3,000-8,000个细胞接种在96孔培养板中,在37°C下温育过夜。在完全生长培养基中加入MLN4924,与细胞在37°C下温育72小时。使用 ATPlite法测量细胞数。
动物实验:[1]
  • Animal Models: 携带 HCT-116移植瘤的小鼠
  • Dosages: 60 mg/kg
  • Administration: 皮下注射

溶解度(25°C)

体外

体内

从左到右依次将纯溶剂加入产品,现配现用(数据来自Selleck实验检测而非文献):
5% DMSO+30% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O

20mg/mL

* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的,可能会和文献中提供的溶解度有所差异,这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。请按照顺序依次加入各个纯溶剂。

化学数据

分子量 443.52
化学式

C21H25N5O4S

CAS号 905579-51-3
储存条件 3年 -20°C 粉状
2年 -80°C 溶于溶剂

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

临床试验信息

NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT04985656 Withdrawn Drug: Pevonedistat|Drug: Decitabine|Drug: Cedazuridine Myelodysplastic Syndromes (MDS) Takeda October 1 2021 Phase 2
NCT04800627 Recruiting Biological: Pembrolizumab|Drug: Pevonedistat Locally Advanced Malignant Solid Neoplasm|Metastatic Malignant Solid Neoplasm|Unresectable Malignant Solid Neoplasm M.D. Anderson Cancer Center March 29 2021 Phase 1|Phase 2
NCT04266795 Active not recruiting Drug: Pevonedistat|Drug: Venetoclax|Drug: Azacitidine Acute Myeloid Leukemia (AML) Takeda October 13 2020 Phase 2
NCT04172844 Active not recruiting Drug: Azacitidine|Drug: Venetoclax|Drug: Pevonedistat Acute Myelogenous Leukemia Medical College of Wisconsin January 13 2020 Phase 1

(data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2022-01-17)

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