Fedratinib (TG101348)

别名: SAR302503 中文名称：费德拉替尼

目录号：S2736 Purity: 99.99%

Fedratinib (SAR302503, TG101348)是一种选择性JAK2抑制剂，在无细胞试验中IC50为3 nM，作用于JAK2比作用于JAK1和JAK3选择性高35和334倍。Fedratinib也可抑制 FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) 和 Ret (c-RET)，对应的IC50值分别为15 nM和48 nM。Fedratinib有潜在的抗肿瘤活性。Fedratinib可抑制细胞增殖并促进凋亡。Phase 2。

Fedratinib (TG101348) Chemical Structure

CAS: 936091-26-8

规格	价格	库存
10mM (1mL in DMSO)	RMB 1812.56	现货
5mg	RMB 897.44	现货
10mg	RMB 1414.65	现货
25mg	RMB 3030.91	现货
50mg	RMB 4651.14	现货
1g	RMB 16134.3	现货
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常与Fedratinib (TG101348)一起在实验中被使用的化合物

Ruxolitinib

对于Ruxolitinib失败的患者来说，Fedratinib是治疗骨髓纤维化的更好选择。

Saha C, et al. Expert Rev Hematol. 2022 Jul;15(7):583-595.

Vincristine

Fedratinib和Vincristine联合治疗可降低KBV20C细胞的细胞活力、增加G2期阻滞并上调细胞凋亡。

Oh Y, et al. Int J Mol Sci. 2022 Apr 21;23(9):4597.

Venetoclax (ABT-199)

Fedratinib和Venetoclax联合治疗可降低RS4;11和SUPB-15细胞中FLT3⁺B-ALL的存活和增殖。

Rinella SP, et al. bioRxiv. 2023 Jun 9;2023.06.07.544058.

Pacritinib

Fedratinib和Pacritinib是FDA批准的JAK2抑制剂，用于hydroxyurea/ruxolitinib治疗失败/血小板计数<50×10(9)/L的患者。

Tefferi A. Am J Hematol. 2023 May;98(5):801-821.

Momelotinib (CYT387)

Fedratinib和Momelotinib是正在测试的用于治疗骨髓增殖性肿瘤的新型JAK抑制剂。

Patel AA, et al. Curr Hematol Malig Rep. 2020 Dec;15(6):409-418.

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相关靶点	JAK1 JAK2 JAK3 Tyk2 Tyk2	点击展开
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相关化合物库	激酶抑制剂库 FDA药物库天然产物库酪氨酸激酶抑制剂分子库 JAK-STAT信号通路库	点击展开

JAK抑制剂选择性比较

细胞实验数据示例

细胞系	实验类型	给药浓度	孵育时间	活性描述	文献信息
HDLM2	Function Assay	0-5 μM	24 h	inhibits JAK2/STAT signaling	24610827
SUPHD1	Function Assay	0-5 μM	24 h	inhibits JAK2/STAT signaling	24610827
L1236	Function Assay	0-5 μM	24 h	inhibits JAK2/STAT signaling	24610827
KMH2	Function Assay	0-5 μM	24 h	inhibits JAK2/STAT signaling	24610827
L428	Function Assay	0-5 μM	24 h	inhibits JAK2/STAT signaling	24610827
K1106P	Apoptosis Assay	0/0.625/1.25 μM	48 h	induces the apoptosis	24610827
HDLM2	Apoptosis Assay	0/0.625/1.25 μM	48 h	induces the apoptosis	24610827
SUPHD1	Apoptosis Assay	0/0.625/1.25 μM	48 h	induces the apoptosis	24610827
L1236	Apoptosis Assay	0/0.625/1.25 μM	48 h	induces the apoptosis	24610827
KMH2	Apoptosis Assay	0/0.625/1.25 μM	48 h	induces the apoptosis	24610827
L428	Apoptosis Assay	0/0.625/1.25 μM	48 h	induces the apoptosis	24610827
K1106P	Growth Inhibition Assay	0-5 μM	48 h	inhibits cell growth significantly	24610827
HDLM2	Growth Inhibition Assay	0-5 μM	48 h	inhibits cell growth significantly	24610827
SUPHD1	Growth Inhibition Assay	0-5 μM	48 h	inhibits cell growth significantly	24610827
L1236	Growth Inhibition Assay	0-5 μM	48 h	inhibits cell growth significantly	24610827
KMH2	Growth Inhibition Assay	0-5 μM	48 h	inhibits cell growth significantly	24610827
L428	Growth Inhibition Assay	0-5 μM	48 h	inhibits cell growth significantly	24610827
MDA-MB-468	Growth Inhibition Assay	0-4 μM	48 h	results significant loss of viability compared to RI-BPI alone	24662818
MDA-MB-468	Growth Inhibition Assay	3 µM	48 h	enhanced sibcl6 induced loss of cell viability	24662818
K562	Growth Inhibition Assay	0-1 μM	72 h	inhibits K562 cell proliferation at high concentration	24775308
K1106	Function Assay	1/2 μM	24 h	decreases STAT6 phosphorylation concentration dependently	24977668
U2940	Function Assay	1/2 μM	24 h	decreases STAT6 phosphorylation concentration dependently	24977668
MedB-1	Function Assay	1/2 μM	24 h	decreases STAT6 phosphorylation concentration dependently	24977668
HEK293 MSR	Function Assay	0-10 μM	7 min	inhibits hTHTR2 with an IC50 of 1.2 µM	25063672
Caco-2	Function Assay	10/50/100 μM	2 h	decreases the flux of [3H]thiamine across the monolayer with IC50 of 6.5 μM	25063672
Caco-2	Function Assay	0-120 μM	7 min	inhibits thiamine uptake with an IC50 of 2.1 µM	25063672
CD4+ T	Function Assay	0.01-1 μM	48 h	reduces the phosphorylation levels of JAK2 and STAT3	25572535
H1650	Growth Inhibition Assay	1 μM	48 h	sensitizes cells to the cytotoxicity of erlotinib	25869210
H1975	Growth Inhibition Assay	1 μM	48 h	sensitizes cells to the cytotoxicity of erlotinib	25869210
H1650	Function Assay	0.25-1 μM	24 h	inhibits expression of apoptosis-related protein Bcl-XL, Bcl-2, survivin, XIAP	25869210
H1975	Function Assay	0.25-1 μM	24 h	inhibits expression of apoptosis-related protein Bcl-XL, Bcl-2, survivin, XIAP	25869210
H1650	Apoptosis Assay	0.5-2 μM	12-48 h	induces apoptosis in both dose- and time- dependent manner	25869210
H1975	Apoptosis Assay	0.5-2 μM	12-48 h	induces apoptosis in both dose- and time- dependent manner	25869210
K1106P	Function Assay	0-5 μM	24 h	inhibits JAK2/STAT signaling	24610827
MedB-1	Growth Inhibition Assay	4 μM	24/48/72 h	inhibits cell growth time dependently	23852366
K1106	Growth Inhibition Assay	4 μM	24/48/72 h	inhibits cell growth time dependently	23852366
U2940	Growth Inhibition Assay	4 μM	24/48/72 h	inhibits cell growth time dependently	23852366
M-MOK	Growth Inhibition Assay	25 µM	24/48/72 h	inhibits cell growth time dependently	21853157
FE-PD	Growth Inhibition Assay	0.063-4 μM		IC50=9.5 μM, inhibits cell growth dose dependently	23372669
HEL	Growth Inhibition Assay	0.063-4 μM		IC50=1.5 μM, inhibits cell growth dose dependently	23372669
K-562	Growth Inhibition Assay	0.063-4 μM		IC50=2.5 μM, inhibits cell growth dose dependently	23372669
L-82	Growth Inhibition Assay	0.063-4 μM		IC50=0.98 μM, inhibits cell growth dose dependently	23372669
MAC-1	Growth Inhibition Assay	0.063-4 μM		IC50=0.52 μM, inhibits cell growth dose dependently	23372669
MAC-2A	Growth Inhibition Assay	0.063-4 μM		IC50=0.69 μM, inhibits cell growth dose dependently	23372669
MAC-2B	Growth Inhibition Assay	0.063-4 μM		IC50=0.54 μM, inhibits cell growth dose dependently	23372669
MY-LA	Growth Inhibition Assay	0.063-4 μM		IC50=2.1 μM, inhibits cell growth dose dependently	23372669
NC-NC	Growth Inhibition Assay	0.063-4 μM		IC50=1.0 μM, inhibits cell growth dose dependently	23372669
SE-AX	Growth Inhibition Assay	0.063-4 μM		IC50=1.5 μM, inhibits cell growth dose dependently	23372669
SR-786	Growth Inhibition Assay	0.063-4 μM		IC50=4.6 μM, inhibits cell growth dose dependently	23372669
MV4-11	Antiproliferative assay		72 hrs	Antiproliferative activity against human MV4-11 cells after 72 hrs by celltiter-blue assay, EC50 = 0.079 μM.	28280261
MM1S	Antiproliferative assay		72 hrs	Antiproliferative activity against human MM1S cells after 72 hrs by trypan blue exclusion assay, IC50 = 1 μM.	28280261
MM.1S	Growth Inhibition Assay			IC50=1-3 μM	24584101
TpoR JAK2 WT	Growth Inhibition Assay			IC50=1.4 (1.3–1.5) μM	24251790
TpoR JAK2 V617F	Growth Inhibition Assay			IC50=0.8 (0.7–0.9) μM	24251790
TpoR W515L	Growth Inhibition Assay			IC50=0.8 (0.7–1.0) μM	24251790
Bcr-abl	Growth Inhibition Assay			IC50=2.7 (2.2–3.3) μM	24251790
JAK2 TW	Growth Inhibition Assay			IC50=1.8 (1.5–2.3) μM	24251790
JAK2 V617F	Growth Inhibition Assay			IC50=0.6 (0.6–0.7) μM	24251790
HEL	Growth Inhibition Assay			IC50=305 nM	18394554
Ba/F3 JAK2V617F	Growth Inhibition Assay			IC50=270 nM	18394554
NB1643	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells	29435139
SK-N-MC	qHTS assay			qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells	29435139
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生物活性

产品描述

靶点

JAK2 ^[1] (Cell-free assay)	JAK2 (V617F) ^[1] (Cell-free assay)	FLT3 ^[1] (Cell-free assay)	RET ^[1] (Cell-free assay)
3 nM	3 nM	15 nM	48 nM

体外研究(In Vitro)
体外研究活性	TG-101348也显著抑制JAK2 V617F, Flt3和Ret，IC50分别为3 nM, 15 nM和48 nM。TG101348对密切相关的JAK3的IC50高300倍以上，对JAK1和TYK2家族抑制效果不强。TG101348抑制有JAK2V617F突变的人红细胞白血病细胞系，以及一种表达人JAK2V617F（的Ba/F3 JAK2V617F）鼠前B细胞系的增殖，IC50分别是305 nM 和270 nM。G-101348也抑制亲本Ba/F3细胞的增殖至一般水平，IC50约为420 nM。TG101348降低STAT5磷酸化的浓度和抑制细胞增殖所需的浓度一致。TG101348以剂量依赖的方式诱导HEL和JAK2V617F Ba/F3细胞的凋亡。TG101348在浓度高达10 μM时对正常人真皮成纤维细胞没有促凋亡活性。^[1] TG101348降低GATA-1的表达，这和erythroid-skewing JAK2V617F⁺祖细胞分化有关，并且抑制STAT5和GATA S310的磷酸化。^[2] TG101348抑制HMC-1.1（KITV560G）细胞的增殖，活性低于HMC-1.2 (KITD816V, KITV560G)细胞，IC50分别为740 nM和407 nM。^[3]
激酶实验	无细胞激酶活性测定
激酶实验	TG101348 的IC 50值使用Invitrogen公司的223激酶试剂盒测定，其中包括JAK2和JAK2V617F，或者Carna Biosciences的所有Janus激酶家族成员试剂盒，包括JAK1和TYK2。ATP浓度设定为激酶的Km值。
细胞实验	细胞系	EpoBa/F3 JAK2V617F, Ba/F3p210, HEL和K562细胞
	浓度	溶解在DMSO中至终浓度约10 μM
	孵育时间	72小时
	方法	约2×10³细胞接种到微量滴定板的孔中，加入含指定浓度抑制剂的100μLRPMI-1640培养基。TG101348温育72小时，50 μL XTT染料加入到每个孔中并孵育4小时，在CO₂培养箱中培养。有色甲臜产物用分光光度法在450nm处测定在650nm处校正。50％的抑制作用（IC50）的浓度用GraphPad Prism 4.0软件确定。所有的实验都重复3次，并且结果和未处理的细胞的生长做比较。EpoBa/F3 JAK2V617F，Ba/F3p210，HEL和K562细胞凋亡是用DMSO和TG101348浓度的增加诱导来确定。
实验图片	检测方法	检测指标	实验图片	PMID
	Western blot	p-JAK2 / p-STAT1 / p-STAT3 / p-STAT6 / p-STAT5 / JAK2 c-Myc / PIM1		24610827
	Growth inhibition assay	Cell proliferation		24610827

体内研究(In Vivo)
体内研究活性	TG101348有治疗JAK2V617F相关的骨髓增生性疾病(MPD)的潜力。在TG101348处理的动物中血细胞比容和白细胞计数有统计学显著减少，以剂量依赖性减少/消除髓外造血，至少在某些情况下，表现为衰减性骨髓纤维化，具有替代终点，包括减少/消除的JAK2V617F疾病负担，抑制内源性红细胞集落的形成相关，在体内抑制JAK-STAT信号转导。有没有明显的毒性并对T细胞数量无影响。^[1] TG101348（120 mg/kg）口服显著抑制体内光伏红系祖细胞分化。^[2]
动物实验	Animal Models	C57BL / 6小鼠静脉注射表达JAK2V617F的全骨髓
	Dosages	约120 mg/kg
	Administration	口服，每天两次

NCT Number	Recruitment	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
临床试验信息 (data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2024-01-11)
NCT04955938	Recruiting	IDH Mutation\|IDH1 Mutation\|IDH2 Gene Mutation\|Blood Cancer\|Myeloproliferative Neoplasm	University of Chicago	October 29 2021	Phase 1
NCT05051553	Completed	Healthy Volunteers	Bristol-Myers Squibb	September 21 2021	Phase 1
NCT04702464	Completed	Healthy Volunteers	Celgene\|Impact Biomedicines Inc. a wholly owned subsidiary of Celgene Corporation	January 12 2021	Phase 1
NCT03983161	Completed	Healthy Volunteers\|Hepatic Impairment	Celgene\|Impact Biomedicines Inc. a wholly owned subsidiary of Celgene Corporation	September 4 2019	Phase 1
NCT03983239	Completed	Healthy Volunteers	Celgene\|Impact Biomedicines Inc. a wholly owned subsidiary of Celgene Corporation	June 21 2019	Phase 1

参考文献
[1] Wernig G, et al. Cancer Cell, 2008, 13(4), 311-320. [2] Geron I, et al. Cancer Cell, 2008, 13(4), 321-330. [3] Lasho T, et al. Leukemia, 2010, 24(7), 1378-1380.

参考文献

化学信息&溶解度

分子量	524.68	分子式	C₂₇H₃₆N₆O₃S
CAS号	936091-26-8	SDF	Download Fedratinib (TG101348) SDF
Smiles	CC1=CN=C(N=C1NC2=CC(=CC=C2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)NC3=CC=C(C=C3)OCCN4CCCC4
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1年-80°C溶于溶剂
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1个月-20°C溶于溶剂

体外溶解度
批次：

DMSO : 100 mg/mL ( (190.59 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次：

现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量	浓度	体积	分子量
=	×	×

稀释计算器分子量计算器

动物体内配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg 动物平均体重 g 每只动物给药体积 μL 动物数量只

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

计算结果：

工作液浓度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH₂O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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