Fenebrutinib (GDC-0853)

目录号:S8421

Fenebrutinib (GDC-0853) Chemical Structure

Molecular Weight(MW): 664.80

Fenebrutinib (GDC-0853)是一种有效的、选择性的非共价BTK抑制剂,对BRK的Ki值为0.91 nM。对BTK的IC50值是对其他3种脱靶激酶的100倍以上。(Bmx :153倍, Fgr: 168倍, Src:131倍)。

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产品安全说明书

BTK抑制剂选择性比较

生物活性

产品描述 Fenebrutinib (GDC-0853)是一种有效的、选择性的非共价BTK抑制剂,对BRK的Ki值为0.91 nM。对BTK的IC50值是对其他3种脱靶激酶的100倍以上。(Bmx :153倍, Fgr: 168倍, Src:131倍)。
靶点
BTK [1]
(Cell-free assay)
BTK C481R [1]
(Cell-free assay)
BTK C481S [1]
(Cell-free assay)
BTK T474M [1]
(Cell-free assay)
BTK T474I [1]
(Cell-free assay)
0.91 nM(Ki) 1.3 nM(Ki) 1.6 nM(Ki) 3.4 nM(Ki) 12.6 nM(Ki)
体外研究

用1 μM GDC-0853在广谱性人源激酶库中进行生化筛选发现,在286种脱靶激酶中,GDC-0853仅对其中3种具有抑制作用,而且GDC-0853对BTK的选择性/效力远大于对这三种激酶的选择性(Bmx,Fgr,Src)。GDC-0853可抑制B细胞BCR信号和单核细胞FcγR信号。GDC-0853与BTK结合的平均停留时间为18.3 ± 2.8小时。GDC-0853可抑制细胞中WT BTK和C481S突变体的自身磷酸化[1]。在体外,用GDC-0853处理慢性淋巴细胞白血病细胞,然后予以BCR信号刺激,GDC-0853处理可降低BTK磷酸化水平、减弱下游靶标如PLCγ2, AKT和ERK的激活。GDC-0853抑制依赖于NF-κB的转录、减少其激活并阻止细胞迁移。在细胞内,GDC-0853对EGFR和ITK没有抑制作用,也不影响T细胞受体的激活[3]

体内研究

在大鼠中,通过腹腔注射给予其0.2 mg/kg或通过口服给予1 mg/kg GDC-0853,检测其药代动力学特征:GDC-0853具有适度中等的清除率(CL=27.4 mL/min/kg)、生物利用度良好(F=65%)、分布容积(Vd)为5.42 L/kg,半衰期 (t1/2) 为2.2小时。GDC-0853在狗中也同样具有良好的药代动力学特征:半衰期为3.8小时,Clp=10.9 mL/min/kg,Vd 2.96 L/kg,口服生物利用度高,这使得GDC-0853在狗体内进行的毒理学实验能达到走狗的暴露。在大鼠和狗中,GDC-0853耐受良好。GDC-0853能有效在动物模型中治疗类风湿性关节炎和其他B细胞或骨髓细胞介导的自身免疫病。在人体单次上升剂量给药实验(0.5 mg-600 mg)和多次上升剂量给药实验(250 mg BID-500 mg QD)中(给药时间14天),GDC-0853耐受良好,无严重副作用和剂量限制毒性。GDC-0853吸收良好,具有线性、剂量比例药代动力学特征[1]。在Sprague-Dawley大鼠中,GDC-0853或其他结构多样的BTK抑制剂的给药(7天或更长时间)会导致胰腺病变,发生多灶性胰岛中心出血、炎症、纤维化和含色素巨噬细胞,邻近小叶外分泌腺泡细胞萎缩、退化和炎症反应,而类似反应没有在小鼠或狗中发现(即使将浓度提升),该反应是SD大鼠物种特异的。[2]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验:

[1]

+ 展开

Kinase selectivity:

Btk inhibitor kinase selectivity was assessed at a concentration of 1 µM in a panel of up to 287 recombinant human kinase activity and binding assays, including cytoplasmic and receptor tyrosine kinases, serine/threonine kinases, and lipid kinases. The kinase activity assays measured peptide phosphorylation or ADP production while the binding assays monitored displacement of ATP sitebinding probes. The ATP concentrations used in the activity assays were typically within 2-fold of the experimentally determined apparent Michaelis constant (Kmapp) value for each kinase while the competitive binding tracer concentrations used in the binding assays were generally within 3-fold of the experimentally determined dissociation constant (Kd) values. Inhibitors were tested in duplicate against each kinase and the mean % Inhibition values were reported. For kinases that were inhibited by close to or greater than 80% at the test concentration, 10-point inhibitor titrations using the same assays were carried out in order to determine the inhibitor concentrations that caused 50% inhibition (IC50).
细胞实验:

[3]

+ 展开
  • Cell lines: 慢性淋巴细胞白血病细胞
  • Concentrations: 1 μM
  • Incubation Time: 48 hours
  • Method:

    用1 μM BTK抑制剂处理细胞,然后通过流式分析检测细胞活性。


    (Only for Reference)
动物实验:

[2]

+ 展开
  • Animal Models: Sprague-Dawley, Wistar-Han和Fischer-344大鼠 (6-12周龄)
  • Formulation: 1.0% (w/v) 4000 cps 羟甲基纤维素, 0.2% (v/v) Tween 80 和 100 mM 柠檬酸盐缓冲剂 (pH 3.0 ± 0.1) 与反渗水中制备
  • Dosages: 5 或 10 mL/kg
  • Administration: p.o.
    (Only for Reference)

溶解度 (25°C)

体外 DMSO 8 mg/mL (12.03 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble

* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的,可能会和文献中提供的溶解度有所差异,这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。请按照顺序依次加入各个纯溶剂。

化学数据

分子量 664.80
化学式

C37H44N8O4

CAS号 1434048-34-6
稳定性 powder
in solvent
别名 N/A

计算器

摩尔浓度计算器

摩尔浓度计算器

本计算器可帮助您计算出特定溶液中溶质的质量、溶液浓度和体积之间的关系,公式为:

质量 (g) = 浓度 (mol/L) x 体积 (L) x 分子量 (g/mol)

摩尔浓度计算公式

  • 质量
    浓度
    体积
    分子量

*在配置溶液时,请务必参考Selleck产品标签上、MSDS / COA(可在Selleck的产品页面获得)批次特异的分子量使用本工具。

稀释计算器

稀释计算器

用本工具协助配置特定浓度的溶液,使用的计算公式为:

开始浓度 x 开始体积 = 最终浓度 x 最终体积

稀释公式

稀释公式一般简略地表示为: C1V1 = C2V2 ( 输入 输出 )

  • C1
    V1
    C2
    V2

在配置溶液时,请务必参考Selleck产品标签上、MSDS / COA(可在Selleck的产品页面获得)批次特异的分子量使用本工具。.

连续稀释计算器方程

  • 连续稀释

  • 计算结果

  • C1=C0/X C1: LOG(C1):
    C2=C1/X C2: LOG(C2):
    C3=C2/X C3: LOG(C3):
    C4=C3/X C4: LOG(C4):
    C5=C4/X C5: LOG(C5):
    C6=C5/X C6: LOG(C6):
    C7=C6/X C7: LOG(C7):
    C8=C7/X C8: LOG(C8):
分子量计算器

分子量计算器

通过输入化合物的化学式来计算其分子量:

总分子量:g/mol

注:化学分子式大小写敏感。C10H16N2O2 c10h16n2o2

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量
计算

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