Mubritinib (TAK 165)
中文名称：木利替尼
Mubritinib (TAK 165)是一种有效的HER2/ErbB2抑制剂，在BT-474细胞中IC50为6 nM；而在BT-474细胞系中对EGFR，FGFR，PDGFR，JAK1，Src和Blk没有抑制作用。
Mubritinib (TAK 165) Chemical Structure
CAS: 366017-09-6
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HER2抑制剂选择性比较
生物活性
| 产品描述 | Mubritinib (TAK 165)是一种有效的HER2/ErbB2抑制剂，在BT-474细胞中IC50为6 nM；而在BT-474细胞系中对EGFR，FGFR，PDGFR，JAK1，Src和Blk没有抑制作用。 | ||
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| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | Mubritinib 有效抑制人表皮生长因子受体2(HER2/erbB2)，IC50为 6 nM,比作用于其他酪氨酸激酶，如EGFR, FGFR, PDGFR, Jak1, Src 和 Blk时，选择性高4000多倍。Mubritinib浓度低至0.1 μM时，作用于携带高水平HER2的细胞系BT474时，也显著抑制 HER2磷酸化,导致PI3K-Akt和MAPK通路的下调。Mubritinib不仅作用于过表达ErbB2的肿瘤细胞系BT474时，具有高效抗增殖效果，IC50为5 nM，而且作用于每周表达HER2的细胞系，也具有显著的抗增殖效果，作用于LNCaP, LN-REC4 和T24细胞时，IC50 分别为53 nM, 90 nM 和 91 nM。Mubritinib作用于非常微弱表达HER2的PC-3细胞时，没有抑制活性，IC50为4.62 μM,作用于过表达EGFR的HT1376和ACHN 细胞系时，也无抑制活性，IC50>25 μM。[1] |
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| 激酶实验 | HER2/erbB2酪氨酸激酶活性抑制实验 | |||
| BT-474 细胞接种在24孔板上，过夜培养。加入不同浓度Mubritinib。温育2小时后,收集细胞，直接加到SDS样本缓冲液 (200 μL)中。含等量全部细胞抽提物的等分样在7.5%到15%梯度SDS–PAGE上跑电泳。之后，蛋白转移到PVDF膜上，使用相关的一抗进行western blot分析。通过增强化学发光（ECL）检测方法完成蛋白检测。通过LAS-1000及 lumino-图像分析仪测量HER2/erbB2酪氨酸磷酸化的程度。通过反应的最小二乘线性回归，使用SAS软件，获得剂量-反应曲线，然后根据剂量-反应曲线计算抑制HER2/erbB2磷酸化程度为50% (IC50)时的Mubritinib浓度。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | BT474, HT1376, UMUC-3, T24, ACHN, DU-145, PC-3, LN-REC4,和LNCaP细胞 | ||
| 浓度 | 溶于 DMSO, 终浓度为~50 mM | |||
| 孵育时间 | 72小时 | |||
| 方法 | 细胞接种在6孔板上，培养过夜。然后加入不同浓度Mubritinib，持续处理细胞72小时。温育期结束后，计数细胞数，测量抗增殖活性。 |
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| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | pERK / ERK / pAKT / AKT / p-STAT3 / STAT3 / pHER2 / HER2 c-myc / p21 / p27 |
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25407459 | |
| Growth inhibition assay | Cell viability |
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25407459 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 |
Mubritinib显著抑制LN-REC4移植瘤，实验组/对照组肿瘤体积比为26.5%。虽然在体外Mubritinib对 UMUC-3和 ACHN 细胞抑制无效 (IC50s 分别为1.812 和>25 μM),但是Mubritinib 按10 或20 mg/kg 剂量每天口服给药处理，则显著抑制UMUC-3和ACHN 移植瘤生长，实验组/对照组肿瘤体积比分别为22.9%和 26%，而Herceptin 按20 mg/kg剂量处理UMUC-3肿瘤，对肿瘤生长没有作用效果。[1] |
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|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 皮下移植 UMUC-3, LN-REC4 或ACHN细胞的无胸腺裸鼠(BALB/c nu/nμ)和 SCID小鼠 (C.B.-17 Scid/Scid) |
| Dosages | 10或20 mg/kg/day | |
| Administration | 口服处理，每天两次 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT00034281 | Completed | Breast Neoplasm|Pancreatic Neoplasm|Lung Neoplasm|Ovarian Neoplasm|Renal Neoplasm |
Takeda |
June 2002 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 468.47 | 分子式 | C25H23F3N4O2 |
| CAS号 | 366017-09-6 | SDF | Download Mubritinib (TAK 165) SDF |
| Smiles | C1=CC(=CC=C1CCCCN2C=CN=N2)OCC3=COC(=N3)C=CC4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 13 mg/mL ( (27.74 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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