AC480 (BMS-599626)
AC480 (BMS-599626)是一种选择性的，高效效的HER1和HER2抑制剂，IC50分别为20 nM和30 nM。比对HER4效果强8倍左右，而比对VEGFR2， c-Kit， Lck， MET等的作用强100倍以上。Phase 1。
AC480 (BMS-599626) Chemical Structure
CAS: 714971-09-2
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HER2抑制剂选择性比较
生物活性
| 产品描述 | AC480 (BMS-599626)是一种选择性的，高效效的HER1和HER2抑制剂，IC50分别为20 nM和30 nM。比对HER4效果强8倍左右，而比对VEGFR2， c-Kit， Lck， MET等的作用强100倍以上。Phase 1。 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 特性 | BMS-599626是口服生物有效性的人表皮生长因子受体 (HER) 激酶HER1/HER2选择性抑制剂。 | ||||||
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | BMS-599626选择性抑制重组HER1和HER2激酶的酶活性， IC50 分别为20 nM和 30 nM。 此外, BMS-599626也抑制相关受体HER4, 但是抑制效果低点(IC50为190 nM)。BMS-599626定义为HER1的ATP竞争性抑制剂，HER2的ATP非竞争性抑制剂，Ki 分别为 2 nM 和 5 nM。BMS-599626 抑制表达高水平HER1 和/或HER2的肿瘤细胞增殖，包括Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO, 和PC9细胞，IC50分别为0.24 μM, 0.31 μM, 0.45 μM, 0.38μM, 0.94 μM, 0.34 μM, 0.75 μM, 0.63 μM, 0.51 μM, 0.84 μM, 0.90 μM 和0.34 μM。BMS-599626不会显著抑制不表达HER1或 HER2的 卵巢肿瘤细胞系A2780 和 MRC5成纤维细胞增殖。[1] 最新研究显示BMS-599626通过促进周期再分配和抑制DNA修复，而显著增强 表达EGFR和Her2的 HN-5细胞的放射敏感性。[3] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 蛋白激酶实验1 | |||
| Sf9昆虫细胞中，HER1, HER2, 和HER4的整个细胞质序列表达作为重组蛋白。HER1 和HER4表达作为与谷胱甘肽-S-转移酶结合的融合蛋白，然后通过在谷胱甘肽-S-琼脂糖凝胶上进行亲和层析而纯化。 HER2亚克隆进 pBlueBac4 载体中，使用内部蛋氨酸密码子（M687）起始翻译，表达作为无标记的蛋白。使用在含0.1 mol/L NaCl的buffer中平衡的DEAE-琼脂糖柱，进行层析分离截断的HER2蛋白，然后使用含 0.3 mol/L NaCl的buffer洗脱重组蛋白。为了进行HER激酶检测，反应体积为50 μL，含 10 ng 谷胱甘肽-S-转移酶融合蛋白或150 ng 部分纯化的HER2。混合物也含 1.5 μM聚(Glu/Tyr) (4:1), 1 μM ATP, 0.15 μCi [γ-33P]ATP, 50 mM Tris-HCl (pH 7.7), 2 mM DTT, 0.1 mg/mL 牛血清蛋白，和10 mM MnCl2。反应在 27oC下进行1小时，然后加入10 μL 终止液 (2.5 mg/mL 牛血清蛋白和0.3 mol/L EDTA)终止反应, 随后加入 108-μL 3.5 mM ATP 和5%三氯乙酸的混合物。使用Filtermate收集器使酸不溶性蛋白覆盖到GF/C Unifilter 板上。 通过液体闪烁计数器测定放射性磷酸进入聚(Glu/Tyr) 底物的渗透率。通过非线性回归分析测定抑制激酶活性百分数，数据表达为抑制 达50% 时所需的抑制浓度(IC50)。数据采用三次测定的平均值。使用聚(Glu/Tyr)作为底物，检测所有其他酪氨酸激酶。在含不同浓度ATP和BMS-599626的反应混合物中测定HER1和HER2的抑制动力学。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO, PC9, A2780 和MRC5 | ||
| 浓度 | 0 到10 μM | |||
| 孵育时间 | 72 小时 | |||
| 方法 | 细胞维持在含10%胎牛血清，100单位/mL青霉素, 和100 μg/mL 链霉素的RPMI 1640 培养基上。细胞按每孔 1,000个细胞接种在96孔板上，培养24小时，然后加入 BMS-599626。BMS-599626在培养基中稀释，确保DMSO 终浓度不超过1%。加入BMS-599626后，细胞再培养72小时，通过测量MTT染料及 CellTiter96 试剂盒的转化率而测定细胞活力。有些细胞系,在MTT染料代谢和细胞数之间没有关系， 通过胸甘渗透检测实验测量这些细胞系的增殖。细胞接种在 96孔板上，使用BMS-599626处理。 在温育72小时末期, 使用[3H]胸甘(0.4 μCi/每孔) 对细胞进行脉冲处理，进行3小时，然后收集。使用2.5%胰蛋白酶在37oC下消化细胞 10分钟，然后使用 Packard Filtermate收集器和GF/C Unifilter板进行过滤收集。通过液体闪烁计数法测定放射性胸甘渗透进核酸的量。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | 在体内, BMS-599626 按60 mg/kg 到 240 mg/kg剂量范围口服处理给药，抑制 Sal2 肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，作用于人乳腺癌KPL-4移植瘤，具有有效的抗癌活性，KPL-4移植瘤的最大耐受剂量为180 mg/kg, 作用于其他HER扩增的移植瘤模型和其他过量表达HER1的移植瘤模型，具有相似的抗癌活性。[1] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 携带SAL2小鼠唾液腺肿瘤, N87人胃癌 , BT474 人乳腺癌, A549非小细胞肺癌, 和GEO人结肠癌的雌性无胸腺裸鼠 |
| Dosages | ≤240 mg/kg | |
| Administration | 口服处理 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01245543 | Withdrawn | Solid Tumors |
Daiichi Sankyo Inc. |
November 2010 | Phase 1 |
| NCT00979173 | Completed | Glioma |
Annick Desjardins|Ambit Biosciences Corporation|Duke University |
November 2009 | Phase 1 |
| NCT00093730 | Completed | Unspecified Adult Solid Tumor Protocol Specific |
Jonsson Comprehensive Cancer Center|National Cancer Institute (NCI) |
August 2004 | Phase 1 |
| NCT00095537 | Completed | Cancer|Metastases |
Bristol-Myers Squibb |
March 2004 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 530.55 | 分子式 | C27H27FN8O3 |
| CAS号 | 714971-09-2 | SDF | Download AC480 (BMS-599626) SDF |
| Smiles | CC1=C2C(=NC=NN2C=C1NC(=O)OCC3COCCN3)NC4=CC5=C(C=C4)N(N=C5)CC6=CC(=CC=C6)F | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 113 mg/mL ( (212.98 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 20 mg/mL Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
技术支持
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