Olverembatinib (GZD824) dimesylate
别名: HQP1351 dimesylate 中文名称：奥雷巴替尼
Olverembatinib (GZD824) dimesylate是新型口服有效的Bcr-Abl抑制剂，作用于Bcr-Abl(WT)和Bcr-Abl(T315I)，IC50分别为0.34 nM和0.68 nM。
Olverembatinib (GZD824) dimesylate Chemical Structure
CAS: 1421783-64-3
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产品质控
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相关信号通路图
Bcr-Abl抑制剂选择性比较
生物活性
| 产品描述 | Olverembatinib (GZD824) dimesylate是新型口服有效的Bcr-Abl抑制剂，作用于Bcr-Abl(WT)和Bcr-Abl(T315I)，IC50分别为0.34 nM和0.68 nM。 | |||||||||||
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| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | GZD824有效抑制了表达有野生型BCR-ABL Ba/F3细胞的生长，IC50为1.0 nM。与生化激酶抑制和蛋白质结合亲和力实验结果高度相符，GZD824也强烈抑制表达的Bcr-AblT315I突变体的Ba/F3细胞和14种抗性相关的BCR-ABL突变株的增殖。此外，在K562白血病细胞中，GZD824有效地以浓度依赖性的方式抑制BCR-ABL以及下游CRKL和STAT5的激活。[1] | |||
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| 激酶实验 | 基于FRET的Z'莱特试验检测多肽底物磷酸化 | |||
| 激酶ABL1， ABL1（E255K），ABL1（G250E），ABL1（T315I），和ABL1（Y253F）是P3049，PV3864，PV3865，PV3866和PV3863，是全长的表达在昆虫细胞和组氨酸标记的人重组蛋白。针对ABL1和其突变体的抑制剂的抑制活性均在384-孔板中使用基于FRET的Z'-莱特测定系统进行。简要地，激酶底物稀释成5μL的激酶反应缓冲液；激酶被添加。化合物（10 nL）按指定浓度用回声液体处理程序输送到反应，并将该混合物室温孵育30分钟。然后将5μL 2XATP溶液加入以引发反应，将混合物进一步室温温育2小时。将所得的反应包含10 μM （野生型Abl1，和突变体Y253F，Q252H，M351T和H396P）或5 μM（对于突变E255K，G250E，T315I）的ATP，2 μM在50mM HEPES 中的Tyr2肽底物（PH值7.5），0.01％ BRIJ -35，10 mM的氯化镁，1 mM的EGTA，0.0247 μg/ mL的ABL1，和指定浓度的抑制剂。然后， 5 μL反应试剂加入，并将该混合物温育在室温孵育2小时，而后加入5微升的终止溶液终止反应。445 nm（香豆素）/ 520 nm（荧光素）的荧光信号比在EnVision多标记阅读器上进行。数据使用Graphpad Prism5进行分析。数据是三次实验的平均值。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | 表达野生型和突变型BCR-ABL的Ba/F3细胞 | ||
| 浓度 | 0-50 μM | |||
| 孵育时间 | 72 小时 | |||
| 方法 | 在对数生长期的细胞接种于96孔培养皿中。24小时后，细胞用在指定的浓度化合物，或对照孵育72小时。CCK-8被加入到96孔培养板（10 μL/孔），并与细胞温育3小时。OD450和OD650通过酶标仪测定。每孔的吸光率（A）计算公式为OD450 - OD650。细胞活力的汇率在每个孔中计算为V（％）=（As - Ac）/（Ab - Ac）×100％，并且数据使用Graphpad Prism5进一步分析。数据是三次实验的平均值。由于测试化合物的吸光度率良好，Ac是无任何细胞或测试化合物的孔的吸光度率，Ab是有细胞或测试化合物的孔的吸光度率。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | 在K562肿瘤异种移植物和KU812异种移植模型中，GZD824（5和10毫克/公斤/天）剂量依赖性地抑制了肿瘤的生长，并且没有死亡或损失体重。此外，在表达的Bcr-AblWT和BCR-AblT315I的Ba/F3细胞的同种异体移植小鼠中，GZD824（20毫克/千克/天）抑制肿瘤生长。[1] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 使用K562和表达原生BCR-ABL或BCR-ABL突变体的转化Ba/F3细胞的小鼠异种移植或异体移植瘤模型。 |
| Dosages | ~20 毫克/千克 | |
| Administration | 口服灌胃 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT03594422 | Recruiting | Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)|Solid Tumor Adult |
Ascentage Pharma Group Inc.|HealthQuest Pharma Inc. |
July 11 2018 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 724.77 | 分子式 | C29H27F3N6O.2CH4O3S |
| CAS号 | 1421783-64-3 | SDF | Download Olverembatinib (GZD824) dimesylate SDF |
| Smiles | CC1=C(C=C(C=C1)C(=O)NC2=CC(=C(C=C2)CN3CCN(CC3)C)C(F)(F)F)C#CC4=CC5=C(NN=C5)N=C4.CS(=O)(=O)O.CS(=O)(=O)O | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 100 mg/mL ( (137.97 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : 100 mg/mL Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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