Semagacestat (LY450139)
中文名称：司马西特
Semagacestat (LY450139)是一种γ-分泌酶抑制剂，作用于Aβ42，Aβ40和Aβ38，IC50分别为10.9 nM，12.1 nM和12.0 nM，也抑制Notch信号通路，人神经胶质瘤细胞中IC50为14.1 nM。Phase 3。
Semagacestat (LY450139) Chemical Structure
CAS: 425386-60-3
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产品质控
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Secretase抑制剂选择性比较
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| CHO cells | Function assay | Inhibition of gamma-secretase in CHO cells assessed expressing APPSw assessed as inhibition of amyloid beta(1 to x) secretion after overnight incubation by ELISA, ED50=0.015 μM | 23713656 | ||
| human SH-SY5Y cells | Function assay | Inhibition of gamma secretase-mediated amyloid beta (1 to 40) production in human SH-SY5Y cells, IC50=0.038 μM | 19694467 | ||
| African green monkey CV1 cells | Function assay | Inhibition of gamma-secretase expressed in african green monkey CV1 cells coexpressing Gal4 DNA-binding/transactivation domain assessed as inhibition of notch processing by luciferase reporter assay, IC50=0.31623 μM | 20056541 | ||
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生物活性
| 产品描述 | Semagacestat (LY450139)是一种γ-分泌酶抑制剂，作用于Aβ42，Aβ40和Aβ38，IC50分别为10.9 nM，12.1 nM和12.0 nM，也抑制Notch信号通路，人神经胶质瘤细胞中IC50为14.1 nM。Phase 3。 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 特性 | Semagacestat是有记载的最好的γ-分泌酶抑制剂，已经进入临床试验。 | ||||||||
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | Semagacestat 降低稳定过量表达人类野生型的H4人类胶质瘤细胞分泌Aβ42, Aβ40和Aβ38到培养基中, IC50 分别为 10.9 nM, 12.1 nM 和12.0 nM, 不会影响细胞活性。Semagacestat 也提高细胞溶解物中的β-CTF，ECmax 为16.0 nM, 且最高浓度时这种上升可被快速降低。 Semagacestat 抑制Notch信号 ,IC50为14.1 nM。[1] Semagacestat降低表达内源性鼠APP的鼠CTX分泌 Aβ40到培养基中，这种作用存在浓度依赖性，但是鼠CTX中形成的Aβ42比Aβ40低12倍，与野生型鼠的神经元数据一致。[2] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 细胞APP处理实验和 Notch信号实验 | |||
| 用不同浓度Semagacestat 处理稳定过量表达人类野生型APP695H4 的人类神经胶质瘤细胞24 小时。使用分离的ELISA 试剂盒测定 培养基中Aβ42, Aβ40, 和Aβ38水平。Notch (NotchΔE)组成型活性形式的表达载体 ,编码人类 Notch1编码区(NM_017617)的1-60碱基和5193-6657碱基, 用于构建具有从鼠到人修饰序列的pcDNA3.1载体。使用Cignal RBP-Jk 受体实验试剂盒测定Notch 信号活性。RBP-Jk 蛋白[CSL/CBF1/Su(H)/Lag1]是转录因子，使用Notch细胞内域，通过γ-分泌酶激活。使用Lipofectamine 2000H4细胞使H4细胞暂时转染人类NotchΔE表达载体和RBP-Jk-敏感的荧光素,然后用不同浓度Semagacestat处理16小时。基于荧光素酶活性，在细胞溶解物中，使用双荧光素酶报告基因系统测定Notch信号。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | 小鼠皮层神经元和小脑颗粒细胞 | ||
| 浓度 | 溶于DMSO,终浓度为10 μM 左右 | |||
| 孵育时间 | 24小时 | |||
| 方法 | 用Semagacestat处理细胞24小时。为了测定细胞活力，和0.5 mg/mL MTT温育60分钟，通过测定降低MTT的能力而测量细胞活力百分数。为了测定sAPP种类, 溶解细胞，然后通过Western Blotting进行分析。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | Semagacestat 按1 mg/kg剂量口服给药5.5月大的APP转基因Tg2576小鼠，明显改善记忆障碍，8天亚慢性剂量给药后，则消失。LY450139 按10 mg/kg 和30 mg/kg剂量分别作用于降低Aβ42 和Aβ40，Aβ42 和Aβ40则分别降低22-23%和36-41% ，且按0.3-10 mg/kg剂量处理提高β-CTF,这种作用存在剂量依赖性，不会抑制其他脑部γ-分泌底物，如Notch, N-cadherin 或EphA4，但是在Y-maze损害试验中野生型鼠的正常认知，以及3个月大的Tg2576小鼠不能修复认知缺陷。[1] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 表达人类Swedish(K670N/M671L)突变的APP695雌性Tg2576鼠 |
| Dosages | ~30 mg/kg | |
| Administration | 口服处理，每天一次 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01035138 | Completed | Alzheimer''s Disease |
Eli Lilly and Company |
December 2009 | Phase 3 |
| NCT00762411 | Completed | Alzheimer''s Disease |
Eli Lilly and Company |
September 2008 | Phase 3 |
| NCT00594568 | Completed | Alzheimer''s Disease |
Eli Lilly and Company |
March 2008 | Phase 3 |
| NCT00765115 | Completed | Alzheimer Disease |
Eli Lilly and Company |
July 2006 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 361.44 | 分子式 | C19H27N3O4 |
| CAS号 | 425386-60-3 | SDF | Download Semagacestat (LY450139) SDF |
| Smiles | CC(C)C(C(=O)NC(C)C(=O)NC1C2=CC=CC=C2CCN(C1=O)C)O | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 73 mg/mL ( (201.96 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 41 mg/mL Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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