Brilanestrant (GDC-0810)

别名: ARN-810 中文名称:布林司群,布利司群

Brilanestrant (GDC-0810, ARN-81) 是一种有效的ER-α结合剂(ER-α, IC50 = 6.1 nM; ER-β, IC50 = 8.8 nM),是其转录拮抗剂,而非激活作用。对ER-α的降解和MCF-7细胞活性具有有效抑制作用,EC50和IC50分别为0.7 nM和2.5 nM。相对于其他核激素受体,它具有良好的选择性。

Brilanestrant (GDC-0810) Chemical Structure

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CAS: 1365888-06-7

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生物活性

产品描述 Brilanestrant (GDC-0810, ARN-81) 是一种有效的ER-α结合剂(ER-α, IC50 = 6.1 nM; ER-β, IC50 = 8.8 nM),是其转录拮抗剂,而非激活作用。对ER-α的降解和MCF-7细胞活性具有有效抑制作用,EC50和IC50分别为0.7 nM和2.5 nM。相对于其他核激素受体,它具有良好的选择性。
靶点
ERα [1]
(Cell-free)
ERβ [1]
(Cell-free)
6.1 nM 8.8 nM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性 在无细胞放射性配体竞争结合的实验总,GDC-0810以低纳摩尔级的亲和力与ERα和ERβ结合[2]。GDC-0810对CYP1A2, CYP2D6或CYP3A4具有微弱的抑制作用(IC50>20 μM),对CYP2C9和CYP2C19具有适度的抑制作用,IC50分别为2.2和3.3 μM。其对CYP2C8具有有效的抑制作用,IC50小于0.1 μM。GDC-0810对其他核激素受体的微弱作用说明其选择性良好。对盐皮质激素、黄体酮-A和糖皮质激素受体的转录报告分析中,GDC-0810对它们的活性甚微,IC50大于1 μM。在结合实验中,GDC-0810对雄激素受体和糖皮质激素受体具有很少的活性,IC50分别为大于4 μM和0.99 μM[1]。由GDC-0810介导的ERα减少(消耗)依赖于26S蛋白酶体。GDC-0810可在体内外拮抗ERα配体结合区域突变体,在无细胞E2竞争性结合的实验中检测其对ER.WT、ER.Y537S和ER.D538G配体结合域的结合发现,GDC-0810能有效地从配体结合区域置换出E2,尽管对突变体的IC50会有轻微上升(WT: 2.6 nM vs. ER.Y537S: 5.5 nM 和 ER.D538G: 5.4 nM)。GDC-0810可与PGC1α的协同激活分子竞争,使其从突变的配体结合域解离出来,说明GDC-0810能够使突变型ER发生构象变化,从‘活性’构象转变为‘非活性’构象,虽然在生化活性上相较于对野生型ER降低了5-7倍[2]
细胞实验 细胞系 MCF-7细胞
浓度 --
孵育时间 4 h
方法

将MCF-7细胞胰蛋白酶化,用不含酚红、含5% charcoal dextran stripped FBS、20 mM HEPES和NEAA的RPMI培养基冲洗两次,然后以200000细胞/mL的密度培养在此培养基中。然后将16 μL细胞悬浮液(含3200细胞)加入到包被有多聚赖氨酸的384孔板中,细胞在37℃下孵育4天,让细胞充分贴壁粘附和生长。在第4天的时候,将逐级稀释好的化合物加入到细胞培养基中,终浓度范围为10−5 M - 5.12 × 10−12 M 或 10−6 M - 5.12 × 10−13 M。加入化合物孵育4小时后,加入16 μL 30% 福尔马林到32 μL细胞和化合物共孵育液中(福尔马林终浓度为10%),固定20分钟。然后用含0.1% Tween的PBS洗涤细胞两次,用0.1% Triton (50 μL/well)的PBS进行细胞通透处理15分钟。倒掉含0.1% triton的PBS。然后对细胞进行后续洗涤:每孔加入50 μL LI-COR blocking buffer,3000 rpm旋转离心,倒掉blocking buffer。再次加入50 μL LI-COR blocking buffer,4℃过夜。倒出blocking buffer,用SP1 anti-ER兔单抗(1:1000)对细胞进行孵育,4℃过夜。用含0.1% Tween 的PBS进行洗涤,以移除未结合的SP1抗体。然后用LI-COR goat antirabbit IRDyeTM 800CW (1:1000)和 DRAQ5 DNA dye对细胞在室温下进行孵育,60-90分钟。然后用0.1%Tween-20/PBS冲洗细胞三次,在LI-COR Odyssey infrared imaging system下进行观察。

体内研究(In Vivo)
体内研究活性 对GDC-0810的药代动力学研究发现,GDC-0810在各物种中属于低清除分子,生物利用度良好,为40%-60%范围间。作为亲脂性的羧酸,它能与血浆蛋白高度结合(>99.5%),具有低至中等的分布容积(Vss = 0.2−2.0 L/kg)。GDC-0810在各物种间具有良好的生物利用度,在对tamoxifen敏感和tamoxifen抗性的乳腺癌移植瘤模型中,发挥强有效的活性作用[1]。在体内外子宫模型中,GDC-0810具有温和的雌激素活性[2]
动物实验 Animal Models tamoxifen敏感型MCF7异种移植瘤模型
Dosages 30 和 100 mg/kg
Administration p.o.
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT02802670 Completed
Healthy Volunteers
Genentech Inc.
May 2016 Phase 1
NCT02621957 Completed
Breast Cancer
Genentech Inc.
December 2015 Phase 1
NCT02569801 Terminated
Breast Cancer
Genentech Inc.
December 4 2015 Phase 2
NCT01823835 Terminated
Breast Cancer
Genentech Inc.
December 29 2014 Phase 1|Phase 2

化学信息&溶解度

分子量 446.90 分子式

C26H20ClFN2O2

CAS号 1365888-06-7 SDF --
Smiles CCC(=C(C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O)C2=CC3=C(C=C2)NN=C3)C4=C(C=C(C=C4)F)Cl
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次:

DMSO : 89 mg/mL ( 199.14 mM; DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Ethanol : 89 mg/mL

Water : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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