Tazemetostat (EPZ-6438)
别名: E7438 中文名称：他泽司他
Tazemetostat (EPZ-6438, E7438)是一种有效的，选择性EZH2抑制剂，无细胞试验中Ki 和 IC50分别为2.5 nM 和 11 nM，比作用于EZH1选择性高35倍，比作用于14种其他HMT选择性高4500多倍。
Tazemetostat (EPZ-6438) Chemical Structure
CAS: 1403254-99-8
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产品质控
常与Tazemetostat (EPZ-6438)一起在实验中被使用的化合物
Tazemetostat和UNC1999治疗可减少非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠的肝脏脂肪变性。
Tazemetostat和Lirametostat是小分子EZH2抑制剂，在血液恶性肿瘤中表现出抗肿瘤作用。
Tzemetostat和Valemetostat是EZH2抑制剂，可诱导弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞增殖阻滞、分化和凋亡。
Tazemetostat和Olaparib在BRCA野生型三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231/MDA-MB-468中表现出抗肿瘤作用。
Tazemetostat和5-Azacytidine联合治疗可恢复SMAD3在耐药多发性骨髓瘤(MM)细胞系中的表达。
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相关信号通路图
Histone Methyltransferase抑制剂选择性比较
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| Pfeiffer | Antitumor assay | 100 mg/kg | 20 days | Antitumor activity against human Pfeiffer cells xenografted in athymic nude mouse assessed as tumor growth inhibition at 100 mg/kg, po qd administered for 20 days measured twice per week | 29456795 |
| human HeLa cells | Function assay | 72 h | Inhibition of EZH2 in human HeLa cells assessed as reduction in H3K27me3 levels incubated for 72 hrs by ELISA method, IC50=0.02 μM. | 26189078 | |
| Sf9 | Function assay | 2 h | Inhibition of human N-terminal His-tagged EZH2/flag-tagged EED/SUZ12/AEBP2/RBAP48 A677G mutant (2 to end residues) expressed in baculovirus infected Sf9 insect cells using histone H3 (1 to 50 residues)-GGK as substrate after 2 hrs in presence of SAM by fl, IC50 = 0.004 μM. | 29456795 | |
| KARPAS422 | Antiproliferative activity assay | 3 to 4 days up to 14 days | Antiproliferative activity against human KARPAS422 cells harboring monoallelic Y641N EZH2 mutation assessed as reduction in cell viability measured every 3 to 4 days up to 14 days by Beckman Coulter-based method, IC50 = 0.012 μM. | 28092155 | |
| Pfeiffer | Cytotoxicity assay | 5 days | Cytotoxicity against human Pfeiffer cells assessed as decrease in cell viability after 5 days by CellTiter-Glo reagent based luminescence assay, IC50 = 0.038 μM. | 29456795 | |
| G401 | Function assay | 48 h | Inhibition of EED in human G401 cells assessed as reduction in global H3K27me3 level after 48 hrs by ELISA, IC50 = 0.04 μM. | 28092155 | |
| G401 | Function assay | 4 h | Inhibition of methyltransferase activity of EZH2 in human G401 cells assessed as H3K27 trimethylation after 4 hrs by ELISA, EC50 = 0.2 μM. | 26769278 | |
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生物活性
| 产品描述 | Tazemetostat (EPZ-6438, E7438)是一种有效的，选择性EZH2抑制剂，无细胞试验中Ki 和 IC50分别为2.5 nM 和 11 nM，比作用于EZH1选择性高35倍，比作用于14种其他HMT选择性高4500多倍。 | ||
|---|---|---|---|
| 特性 | 口服生物可利用的野生型和突变型EZH2选择性抑制剂。目前处于临床Ⅱ期试验，用于治疗弥漫性大B细胞性淋巴瘤。 | ||
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | EPZ-6438浓度依赖性降低野生型或SMARCB1突变细胞中总体H3K27Me3水平，并引起去除SMARCB1的MRT细胞系中强的抗增殖作用， IC50范围为32 nM 到 1000 nM。EPZ-6438引起神经元分化的基因表达和细胞周期抑制，同时抑制Hedgehog通路基因，MYC 和 EZH2。[1]在几种EZH2突变体淋巴瘤细胞中，EPZ-6438的抗增殖作用被氢化泼尼松或地塞米松增强。[2] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 生物化学法 | |||
| EPZ-6438与5 nM 40微升每孔的PRC2 (50微升中终测试浓度为4 nM ) 在1X试验缓冲液中(20 mM二羟乙甘胺酸 [pH 7.6]，0.002% Tween-20，0.005% Bovine Skin Gelatin 和0.5 mM DTT)培育30分钟。加入10微升每孔的底物混合物，以启动反应(基底以它们各自的Km值存在于最终反应混合物，即以一种被称为“平衡状态”的形式存在），底物混合物由试验缓冲液3 H-SAM，未标记的SAM，和代表包含C端生物素(附加到C端被酰胺包被的赖氨酸) 的组蛋白H3残基21-44的缩氨酸组成。基底的终浓度和基底肽的甲基化状态表明，每个酶反应在室温下培育90分钟，并用10微升每孔600 μM未标记的SAM淬灭，然后转移到384孔闪烁板，30分钟后进行洗涤。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | 突变细胞系(G401，A204，G402，KYM-1)，野生型细胞系(RD，293，SJCRH30) | ||
| 浓度 | ~10 μM | |||
| 孵育时间 | 7天 | |||
| 方法 | 对于贴壁细胞系增殖测定法，每个细胞系的镀层密度基于生长曲线(由ATP含量测定)，由超过7天的时间过程来确定。化合物处理的前一天，细胞以一式三份接种于96孔板(进行0–7天)或6孔板(7 天后取代96孔板进行其余部分)。第0天，细胞是未处理的，DMSO处理的，或用起始浓度10 µM，和稀释3倍或4倍的EPZ-6438处理。板在第0天，第4天，第7天使用Cell Titer Glo读数，在第4天重新装满化合物/介质。第7天，将6孔板用胰蛋白酶处理，离心，重新悬浮在新鲜培养基中，通过Vi细胞计数。每种处理的细胞重复三份再以原始密度接种于96孔板中。细胞粘附到板上过夜，在第0天处理细胞。板在第7，11，和14天，使用Cell Titer Glo进行读数，在第11天重新装满化合物/介质。使用三个重复测试的平均值描绘增殖与时间进程的曲线，并计算IC50值。对于细胞周期和细胞凋亡，G401 与 RD细胞重复两份以每平板1 × 106个细胞接种于15-cm培养皿。细胞在1 µM EPZ-6438 下进行培养，总体积为25毫升，时间超过14天，细胞在第4，7，和11天被换为初始密度。细胞周期分析和TUNEL试验通过Guava流式细胞仪，按照生产商方案进行。 | |||
| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | EZH2 H3K27me3 |
|
26360609 | |
| Immunofluorescence | HP1/Rap1 |
|
29670078 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | 皮下注射 G401异种移植物的SCID小鼠体内，EPZ-6438引起肿瘤郁积，并且在给药期间，产生显著的肿瘤生长延迟，而对体重影响较小。[1] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 皮下注射G401异种移植物的SCID小鼠。 |
| Dosages | ~500毫克/千克 | |
| Administration | 口服给药 | |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 572.74 | 分子式 | C34H44N4O4 |
| CAS号 | 1403254-99-8 | SDF | Download Tazemetostat (EPZ-6438) SDF |
| Smiles | CCN(C1CCOCC1)C2=CC(=CC(=C2C)C(=O)NCC3=C(C=C(NC3=O)C)C)C4=CC=C(C=C4)CN5CCOCC5 | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 100 mg/mL ( (174.59 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
|
体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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常见问题及建议解决方法
问题 1:
Could you please help test the formulation of S7128 for in vivo studies?
回答：
We've tried some vehicles for S7128 EPZ-6438, and found it can be dissolved in 2% DMSO+30% PEG 300+5% Tween+ddH2O at 5 mg/ml as a clear solution. S7128 dissolved in 5% DMSO+0.5% CMC Na at 15 mg/ml is a suspension for oral gavage.
