MK-8353 (SCH900353)
MK-8353 (SCH900353)是一种具有口服生物利用度、选择性的ERK抑制剂，在体外抑制抑制活化的ERK1和ERK2，IC50分别为23 nM和8.8 nM (IMAP激酶试验)。在MEK1-ERK2偶联实验中，MK-8353抑制非活化的ERK2，IC50为0.5 nM。
MK-8353 (SCH900353) Chemical Structure
CAS: 1184173-73-6
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生物活性
| 产品描述 | MK-8353 (SCH900353)是一种具有口服生物利用度、选择性的ERK抑制剂，在体外抑制抑制活化的ERK1和ERK2，IC50分别为23 nM和8.8 nM (IMAP激酶试验)。在MEK1-ERK2偶联实验中，MK-8353抑制非活化的ERK2，IC50为0.5 nM。 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | MK-8353是一种有效的、选择性的ERK1/ERK2抑制剂，对活化和非活化的ERK1/2都具有活性。在体外，MK-8353不是人源CYPs 1A2, 2C9, 2C19 或 2D6的有效抑制剂，但抑制CYP 3A4和2C8，IC50分别为1.7和3.5 μM。MK-8353是hERG current的抑制剂，但是抑制作用比为微弱，IC16（抑制16%时的浓度）为0.6 μM。MK-8353抑制A2058, HT-29和Colo-205细胞增殖的IC50值分别为371 nM， 51 nM和23 nM。除了抑制ERK激酶的活性，MK-8353还阻止MEK对ERK的磷酸化[1]。MK-8353具有高选择性，0.1 μM时，它对激酶库（包含227种人源激酶）中所有的酶的抑制作用都不超过35%；在浓度为1 μM时，仅对三种激酶（CLK2、FLT4和Aurora B）的抑制作用大于50%[2]。 |
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|---|---|---|---|---|
| 细胞实验 | 细胞系 | A2058细胞 | ||
| 浓度 | 0, 3, 10, 30, 100, 300 nM | |||
| 孵育时间 | 24 hours | |||
| 方法 | 用不同浓度的MK-8353处理A2058细胞（细胞密度为1 × 106/ 10-cm皿），处理24小时。收集其细胞裂解液用于western blot分析。 |
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| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | pERK / ERK / pRSK / RSK pERK / ERK / pRSK / RSK |
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29467321 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 |
在雄性CD1小鼠、Sprague Dawley大鼠、豚鼠、猎犬和食蟹猴中检测MK-8353的药代动力学和代谢参数。除了食蟹猴，静脉注射的MK-8353在其他所有物种体内具有中等清除率，半衰期在1.3-2.8小时范围内，平均停留时间为1.5-4小时。在小鼠、大鼠和犬类中，MK-8353具有合适的口服生物利用度（23-80%）。但在食蟹猴中，口服生物利用度低（2%）。MK-8353在Caco-2细胞中通透性高（135 nm/sec），表明它在人类肠道的吸收和渗透性可能较高。其在小鼠、犬类和食蟹猴中的稳态量约为0.9-3.3 L/kg，而在大鼠中约为0.1 L/kg。在好几种BRAF突变的动物模型中，MK-8353具有抗肿瘤活性[1]。 |
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|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 雌性无胸腺裸鼠(接种了Colo-205癌细胞) 或 SCID小鼠(接种了SK-MEL-28黑色素瘤细胞) |
| Dosages | 30, 45, 60 mg/kg | |
| Administration | p.o. | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT03745989 | Completed | Solid Tumors |
Merck Sharp & Dohme LLC |
February 22 2019 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 691.84 | 分子式 | C37H41N9O3S |
| CAS号 | 1184173-73-6 | SDF | -- |
| Smiles | CC(C)OC1=NC=C(C=C1)C2=NNC3=C2C=C(C=C3)NC(=O)C4(CCN(C4)CC(=O)N5CCC(=CC5)C6=CC=C(C=C6)C7=NN(C=N7)C)SC | ||
| 储存条件(自收到货起) | 3年 -20°C 粉状 | ||
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体外溶解度 |
DMSO : 50 mg/mL ( (72.27 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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