PH-797804
PH-797804是一种新型吡啶酮p38α抑制剂，无细胞试验中IC50为26 nM；比作用于p38β选择性高4倍以上，不抑制JNK2。Phase 2。
PH-797804 Chemical Structure
CAS: 586379-66-0
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p38 MAPK抑制剂选择性比较
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| human U937 cells | Function assay | Inhibition of p38alpha kinase-dependent HSP-27 phosphorylation in human U937 cells, IC50=0.00105 μM | 21620699 | ||
| human monocytes | Function assay | Antiinflammatory activity in human monocytes assessed as inhibition of LPS-induced TNFalpha production, IC50=0.0034 μM | 21620699 | ||
| human PBMC | Function assay | Antiinflammatory activity in human PBMC assessed as inhibition of LPS-induced TNFalpha release pretreated for 1 hr before LPS treatment measured after 18 hrs, IC50=0.015 μM | 21641211 | ||
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生物活性
| 产品描述 | PH-797804是一种新型吡啶酮p38α抑制剂，无细胞试验中IC50为26 nM；比作用于p38β选择性高4倍以上，不抑制JNK2。Phase 2。 | ||||
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| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | PH-797804作用于人类单核U937细胞系，阻断LPS诱导的TNF-α产生和p38 激酶活性，IC50为5.9 和 1.1 nM。浓度高达1μM作用于U937 细胞，JNK 通路(c-Jun 磷酸化)或ERK 通路(ERK 磷酸化)观察不到抑制效果。PH-797804作用于原代大鼠骨髓细胞，抑制RANKL-和M-CSF诱导的破骨细胞形成，这种作用存在浓度依赖性,IC50=3 nM。[1] PH-797804 作用于以下靶点的IC50 值大于200 μM: CDK2, ERK2, IKK1, IKK2, IKKi, MAPKAP2, MAPKAP3, MKK7 (>100μM), MNK, MSK (>164 μM), PRAK, RSK2, 及 TBK1,说明PH-797804的活性是特定的。[2] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | P38 激酶检测 | |||
| 使用树脂捕获检测法测定p38 激酶引起的表皮生长因子受体肽(EGFRP)或GST-c-Jun 的磷酸化。反应混合物含25 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM 醋酸镁, ATP (按指定浓度), 0.05 到0.3 μCi [γ-33P]ATP, 0.8 mM 二硫苏糖醇, 及200 μM EGFRP 或 10 μM GST-c-Jun 用于p38α激酶反应。加入25 nM p38α 激酶反应开始，终体积为50 μl。p38α激酶反应在 25oC下进行30分钟。在这些条件下，p38α激酶的产物形成与时间成线性关系。反应停止，在900 mM 甲酸钠, pH 3.0中加入150 μl AG 1 × 8 离子交换树脂移除未反应的[γ-33P]ATP。一旦充分混合，溶液精致5分钟。50-μl含磷酸化的底物从混合物中移除，转移到96孔板中。每孔加入MicroScint-40 闪烁液(150 μl)，使用 TopCount NXT微板闪烁和发光计数器测定放射活性。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | 类风湿关节炎滑膜成纤维细胞（S） | ||
| 浓度 | -- | |||
| 孵育时间 | -- | |||
| 方法 | 使用MTT法测定细胞活力。使用ELISA酶标仪在实验波长为570 nm，参考波长为630 nm的情况下测定吸光值。 |
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| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | Endotoxin全身给药大鼠和食蟹猴，引起的急性炎症反应可通过口服PH-797804得到有效抑制。PH-797804治疗模型疾病模型，处理10天，具有强大的抗炎活性，作用于链球菌细胞壁诱导的关节炎及大小鼠胶原诱导的关节炎，显著降低关节发炎和相关的骨质流失。剂量-反应分析显示作用于大鼠和食蟹猴的ED50分别为0.07 mg/kg和0.095 mg/kg。PH-797804作用于人类Endotoxin 挑战模型，抑制LPS诱导的TNF-α, IL-6, 和MK-2活性，这种作用存在剂量和浓度依赖性。[1] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | LPS诱导的慢性炎症大鼠模型 |
| Dosages | 0.001-1 mg/kg | |
| Administration | 口服饲喂 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01217918 | Completed | Healthy |
Pfizer |
October 2010 | Phase 1 |
| NCT00827515 | Withdrawn | Pain |
Pfizer |
February 2009 | Phase 1 |
| NCT00614705 | Completed | Neuralgia Postherpetic |
Pfizer |
April 2008 | Phase 2 |
| NCT00620685 | Completed | Arthritis Rheumatoid |
Pfizer |
March 2008 | Phase 2 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 477.3 | 分子式 | C22H19BrF2N2O3 |
| CAS号 | 586379-66-0 | SDF | Download PH-797804 SDF |
| Smiles | CC1=C(C=C(C=C1)C(=O)NC)N2C(=CC(=C(C2=O)Br)OCC3=C(C=C(C=C3)F)F)C | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 96 mg/mL ( (201.13 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 20 mg/mL Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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