Canertinib (CI-1033)
别名: PD183805 中文名称：卡奈替尼
Canertinib (CI-1033, PD183805)是一种泛ErbB抑制剂，作用于EGFR和ErbB2，IC50分别为1.5 nM和9.0 nM，但对PDGFR，FGFR，InsR，PKC，和CDK1/2/4等均无抑制活性。Phase 3。
Canertinib (CI-1033) Chemical Structure
CAS: 267243-28-7
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| 相关靶点 | EGFR/ErbB1 HER2/ErbB2 ErbB3 ErbB4 mutant EGFR | 点击展开 |
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EGFR抑制剂选择性比较
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| human A431 cells | Function assay | 1 μM | 1 h | Irreversible inhibition of EGFR autophosphorylation in human A431 cells at 1 uM incubated for 1 hr followed by compound wash out measured 5 hrs post EGF addition by Western blotting analysis | 24900594 |
| human LNCaP cells | Function assay | 10 μM | 2 h | Inhibition of autophosphorylation of immunoprecipitated flag-tagged Bmx expressed in human LNCaP cells assessed as incorporation of [32P]ATP at 10 uM pretreated for 2 hrs before transfection by immunoblot analysis | 18667312 |
| human HCC827 cells | Proliferation assay | 72 h | Antiproliferative activity against human HCC827 cells harboring EGFR del E746-A750 mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.001 μM | 22339342 | |
| human BT474 cells | Proliferation assay | 3 days | Antiproliferative activity against human BT474 cells overexpressing ERBb2 after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.01 μM | 19028424 | |
| human HN5 cells | Proliferation assay | 3 days | Antiproliferative activity against human HN5 cells overexpressing EGFR after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.05 μM | 19028424 | |
| human NCI-H1975 cells | Proliferation assay | 72 h | Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells harboring EGFR L858R/T790M mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.064 μM | 22339342 | |
| human A431 cells | Proliferation assay | 72 h | Antiproliferative activity against human A431 cells overexpressing EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.15 μM | 22339342 | |
| human A549 cells | Proliferation assay | 72 h | Antiproliferative activity against human A549 cells expressing wild type EGFR coexpressing k-Ras mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=1.59 μM | 22339342 | |
| human HL7702 cells | Proliferation assay | 72 h | Antiproliferative activity against human HL7702 cells expressing wilt type EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=2.3 μM | 22339342 | |
| NCI-H1975 cells | Growth inhibition assay | 48 h | Inhibition of EGFR L858R/T790M mutant in human NCI-H1975 cells assessed as growth inhibition after 48 hrs by MTT assay | 24900594 | |
| A431 cells | Function assay | Inhibition of EGF-stimulated autophosphorylation of EGFR enzyme in A431 cells detected by immunoblotting, IC50=0.0074 μM | 10753475 | ||
| MDA-MB 453 cells | Function assay | Inhibition of autophosphorylation of ERBB2 receptor kinase in MDA-MB 453 cells, IC50=0.009 μM | 10753475 | ||
| mouse BAF3 cells | Function assay | Inhibition of Blk expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity, IC50=0.029 μM | 18667312 | ||
| mouse BAF3 cells | Function assay | Inhibition of JAK3 expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity， IC50=2 μM | 18667312 | ||
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生物活性
| 产品描述 | Canertinib (CI-1033, PD183805)是一种泛ErbB抑制剂，作用于EGFR和ErbB2，IC50分别为1.5 nM和9.0 nM，但对PDGFR，FGFR，InsR，PKC，和CDK1/2/4等均无抑制活性。Phase 3。 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 特性 | CI-1033是第一个应用到临床实验的不可逆抑制剂，已经成为未来研发的模板。 | ||||
| 靶点 |
|
| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | CI-1033作用于MDA-MB 453细胞，有效抑制 erbB2自磷酸化作用，这种抑制作用是不可逆的。CI-1033作用于Caco-2细胞具有高渗透性，且抑制vinblastine的分泌运输, 说明CI-1033是P-gp类抑制剂。[1] CI-1033单独作用于MDA-MB-453细胞，明显抑制组成型激活的 Akt和MAPK,且增强p27表达。CI-1033和gemcitabine联用作用于MDA-MB-453细胞，抑制Akt,阻断MAPK磷酸化的激活, 且促进p38磷酸化。[2] CI-1033高特异性作用于erbB受体家族，但是50 μM时对PGFR, FGFR或IR也没作用效果。CI-1033有效抑制表达EGFR的A431细胞，IC50为7.4 nM。CI-1033阻断heregulin刺激的erbB2, erbB3,和erbB4的酪氨酸磷酸化，IC50分别为5, 14,和10 nM。CI-1033也抑制对heregulin 有反应的pp62c-fos表达。[3]CI-1033在HER2激酶的ATP结合位点共价修饰Cys773，且增强成熟和未成熟的ErbB-2分子的断裂。[4] CI-1033明显降低EGFR在酪氨酸845和1068位点处的磷酸化。这两个位点分别对Src和Ras/MAPK信号有反应。CI-1033浓度为3 µM或更高时，在酪氨酸877和1248位点处使Her-2去磷酸化。CI-1033可抑制EGFR内化，且使原代内化细胞的凋亡率升高。[5] CI-1033浓度为0.1 nM时明显抑制TT, TE2, TE6 和TE10细胞增殖。[6] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 激酶实验 | |||
| 在96孔板上进行酶实验测定IC50值。全部体积为0.1 mL，包含20 mM Hepes, pH 为7.4, 50 mM钒酸钠, 40 mM Mgcl2, 10 μM ATP(含0.5 mCi [32P]ATP), 20 mg多聚谷氨酸/酪氨酸, 10 ng EGFR酪氨酸激酶, 和CI-1033的适当稀释液。 除了ATP，全部加到孔中，板在25oC下震荡温育10分钟。 加入[32P]ATP反应开始,在25oC下温育10分钟。加入0.1 mL 20%三氯醋酸(TCA)终止反应。在4oC下保持至少15分钟，沉淀底物。用0.2 mL 10% TCA冲洗，冲洗5次，然后用Wallac β 计数板测定32P渗透率. | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | TT, TE2, TE6和TE10细胞系 | ||
| 浓度 | 0.1-5.0 nM | |||
| 孵育时间 | 1, 3, 5,7天 | |||
| 方法 | 1 × 104个细胞接种在24孔板的每孔中，在含10% FBS的DMEM或RPMI-1640培养基中过夜。第二天早上，用指定浓度(0.1-5.0 nM)CI-1033在特定时期(1, 3, 5和 7天)处理细胞。 处理后，计数细胞。在不同时期按公式：处理细胞数/对照细胞数×100，计算增殖百分数。 | |||
| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | pEGFR / EGFR / p-HER2 / HER2 / p-HER3 / HER3 / MUC4 p-FAK / FAK / p-AKT / AKT |
|
25686822 | |
| Growth inhibition assay | Cell viability |
|
28638122 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | 5 mg/kg CI-10335作用于携带A431移植瘤的裸鼠具有显著活性。[1] CI-1033 (每天处理20到80 mg/kg/) 作用于H125 移植瘤模型，使肿瘤衰退。[3] 对携带TT,TE6和TE10移植瘤的裸鼠，口服处理CI-1033，明显抑制生长, 但没有动物死亡，且体重下降<10% 。[6] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 携带A431移植瘤的裸鼠 |
| Dosages | ~18 mg/kg. | |
| Administration | 口服 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT00050830 | Completed | Lung Neoplasms |
Pfizer |
January 2003 | Phase 2 |
| NCT00174356 | Completed | Carcinoma Non-Small Cell Lung |
Pfizer |
December 2002 | Phase 1 |
| NCT00051051 | Completed | Breast Neoplasms |
Pfizer |
December 2002 | Phase 2 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 485.94 | 分子式 | C24H25ClFN5O3 |
| CAS号 | 267243-28-7 | SDF | Download Canertinib (CI-1033) SDF |
| Smiles | C=CC(=O)NC1=C(C=C2C(=C1)C(=NC=N2)NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)OCCCN4CCOCC4 | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
|
体外溶解度 |
4-Methylpyridine : 100 mg/mL DMSO : Insoluble ( DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
|
体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
技术支持
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常见问题及建议解决方法
问题 1:
I would like to know which is the best option/solvent to dilute CI-1033 (Catalog No.S1019) for in vivo experiments. (I am treating mice at 30mg/mL of CI-1033.)
回答：
The compound in the formulation recommended (30% Propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W) on our product page at 30mg/ml is suspension. It’s fine for oral gavage.
