RO4929097

目录号:S1575

RO4929097 Chemical Structure

Molecular Weight(MW): 469.4

RO4929097是一种γ secretase抑制剂,无细胞试验中IC50为4 nM,抑制Aβ40和Notch的细胞加工,EC50分别为14 nM和5 nM。Phase 2。

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产品安全说明书

Gamma-secretase抑制剂选择性比较

生物活性

产品描述 RO4929097是一种γ secretase抑制剂,无细胞试验中IC50为4 nM,抑制Aβ40和Notch的细胞加工,EC50分别为14 nM和5 nM。Phase 2。
靶点
γ secretase [1]
(Cell-free assay)
γ secretase(ICN) [1]
(Cell-free assay)
Aβ40 [1]
(Cell-free assay)
4 nM 5 nM 14 nM
体外研究

RO4929097处理HEK293细胞,降低分泌到培养基的Aβ肽数,这种作用存在剂量依赖性,EC50为14 nM。在Notch细胞受体实验中,RO4929097 强抑制Notch程序,这种作用存在剂量依赖性,EC50 为5 nM。低纳摩尔水平RO4929097作用于无细胞和细胞实验时的,选择性比其他75 种不同类型蛋白(包括受体,离子通道,和酶)高100多倍。RO4929097处理人NSCLC A549 细胞 5天后,降低ICN产量,在组织培养中产生更少转化的肿瘤细胞表现型。[1] RO4929097作用于非小细胞肺癌细胞,抑制Notch 程序,且降低Notch转录靶点基因Hes1的表达。使用RO4929097处理SUM149细胞,使直接的 Notch 靶点基因 Hes1, Hey1, 和Heyl的表达降低2-3倍,作用于SUM190细胞,表达降低3.5-8倍。RO4929097稍微抑制 SUM149 细胞生长,这种作用存在剂量依赖性。RO4929097浓度为1 μM时, 分别作用于SUM149 和SUM190细胞,与对照组相比,抑制生长率分别为20 %和10 %。RO4929097降低 T细胞诱导的炎症性细胞因子的产量。而且, 用RO4929097处理, 使TH2和TH1因子之间发生转变。此外, RO4929097可提高 T细胞激活诱导的IL-6 产量。[2] 一旦RO4929097处理选定的黑色素瘤细胞系,则下调NOTCH下游效应器HES1。一旦RO4929097处理原发性黑色素瘤细胞系,就检测到melanospheres量降低。[3]

Cell Data
Cell Lines Assay Type Concentration Incubation Time Formulation Activity Description PMID
U87 MXfD[YxtKF[rYXLpcIl1gSCDc4PhfS=> MXOzNEDPxE1? NXHxU3h{PCCm MWTk[YNz\WG|ZYOgZ4VtdCC4aXHibYxqfHl? NYW4[HlbOjR2OUW5NFc>
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WM983A MUHGeY5kfGmxbjDBd5NigQ>? NY\CR2ZUOTBidV2= MknTNlQhcA>? MUTEUXNQ NVW0U5Vo\GWlcnXhd4V{KHSqZTDs[ZZmdHNib3[gUm9VS0hiZH;3cpN1emWjbTD0ZZJo\XRiSFXTNS=> NWW4[m9zOjF7OEC0NFg>
WM3248  M2HFWmZ2dmO2aX;uJGF{e2G7 NYnxdmZJOTBidV2= MkDONlQhcA>? NXjMUJljTE2VTx?= MYTk[YNz\WG|ZYOgeIhmKGyndnXsd{Bw\iCQT2TDTEBld3ewc4Ty[YFuKHSjcnfleEBJTVNz MYeyNVk5ODRyOB?=
WM35 Mn3wS5Jwf3SqIFnubIljcXSrb36gRZN{[Xl? Moq0NVAhfU1? MUCwMVE5KGR? NHPHbXNFVVOR MmnibY5pcWKrdIOgZ4VtdCCpcn;3eIghfGmvZTDk[ZBmdmSnboTsfS=> MWOyNVk5ODRyOB?=
WM98.1 MkKxS5Jwf3SqIFnubIljcXSrb36gRZN{[Xl? NH7KbW0yOCC3TR?= M1jX[FAuOThiZB?= MYDEUXNQ NFjHWI9qdmirYnn0d{Bk\WyuIHfyc5d1cCC2aX3lJIRmeGWwZHXueIx6 NV64VVhOOjF7OEC0NFg>
WM115 NEfJUJVIem:5dHigTY5pcWKrdHnvckBCe3OjeR?= Mk\0NVAhfU1? NFLUWFgxNTF6IHS= NV3QdldiTE2VTx?= NXL6VHMycW6qaXLpeJMh[2WubDDndo94fGhidHnt[UBl\XCnbnTlcpRtgQ>? NF31enYzOTl6MESwPC=>
WM983A NVvhR5c{T3Kxd4ToJGlvcGmkaYTpc44hSXO|YYm= MV:xNEB2VQ>? MWCwMVE5KGR? M1u2fWROW09? NEnWdmVqdmirYnn0d{Bk\WyuIHfyc5d1cCC2aX3lJIRmeGWwZHXueIx6 NXyyUIZPOjF7OEC0NFg>
WM3248  NV7KUpQyT3Kxd4ToJGlvcGmkaYTpc44hSXO|YYm= NH;wOGkyOCC3TR?= M3nNWVAuOThiZB?= MoHJSG1UVw>? MUjpcohq[mm2czDj[YxtKGe{b4f0bEB1cW2nIHTldIVv\GWwdHz5 M{TyZ|IyQThyNEC4

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Assay
Methods Test Index PMID
Western blot
Hey1; 

PubMed: 29899322     


HeLa and Caski cells treated with RO4929097 and the DMSO control showed downregulation of the Hey1 protein as determined by Western blot analysis;

Snail / N-cadherin / Twist / E-cadherin; 

PubMed: 29899322     


Effect of inhibiting the Notch signaling pathway on the protein expression levels of EMT-associated proteins Snail, N-cadherin, Twist, and E-cadherin in HeLa and Caski cells. 

Akt / p-Akt / Notch / IGF1R / FBXW7 ; 

PubMed: 28507201     


Western blots showing expression of p-Akt, Akt, Notch, IGF1R, and FBXW7 in HCC827/ER cells treated with MK-2206 (an Akt inhibitor) or RO4929097 (a Notch inhibitor). GAPDH served as an internal control. 

NICD / Hes1 / Hes3 / Hes5; 

PubMed: 24038660     


A panel of GICs was treated with the indicated doses of DAPT, BMS-708163 and RO4929097 for 48 hours. γ Secretase inhibitors inhibited expression of NICD, Hes1, Hes3 and Hes5 in a dose-dependent manner.

29899322 28507201 24038660
Growth inhibition assay
Cell viability; 

PubMed: 30669546     


A panel of GIC lines was treated with various concentrations of the RO4929097. Cells were treated in triplicate wells for 72 h, and cell viability was assessed with the CellTiter-Blue assay. Cell viability in the vehicle control was considered to be 100%; 

30669546
体内研究 RO4929097处理A549移植瘤模型,降低与血管新生相关基因的表达。相反,抗RO4929097的 H460a移植瘤在这些基因上的变化几乎没有,强调了RO4929097体外抗血管新生的机制。[2] RO4929097 按3到60 mg/kg剂量口服注射给药携带 A549 NSCLC 移植瘤的裸鼠,每天一次或两次,持续21天,与对照组相比,显著抑制肿瘤生长。肿瘤生长抑制率达 66% 到91%。RO4929097 按60 mg/kg 剂量处理A549肿瘤,按7+/14-日程每天两次,最初引起肿瘤衰退。 在21天处理日程的最后,与对照组相比,肿瘤生长抑制仍达91%。处理34天后,延迟肿瘤生长抑制效果。实验第67天,使用相同剂量RO4929097再处理7天。处理后,仍具有抗癌效果。[1] RO4929097作用于过量表达IL6和IL8的肿瘤,不再影响血管新生,或肿瘤相关成纤维细胞的浸润。[4]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验:[5]
+ 展开

体外效力检测:

使用RO4929097后,通过ECL实验使用多种Aβ抗体和Origen 1.5 Analyzer测定Aβ肽。4G8鼠mAb结合到Aβ肽(在18–21位氨基酸内) 的抗原上,远离α-分泌裂解位点。使用γ-分泌酶调节分裂后,G2–10 鼠 mAb 结合到碳末端,获得Aβ40 肽的第40位氨基酸。使用γ-分泌酶调节分裂后,FCA3542兔抗体结合到碳末端,获得Aβ42 肽的第42位氨基酸。使用生物素-N-羟基磺酸基琥珀酰亚胺酯使4G8 mAb生物素化。使用TAG-N-羟基琥珀酰亚胺酯使G2-10和FCA3542抗体进行钌标记。使用生物素化的4G8和钌标记了的G2-10 测定Aβ(x-40)。
细胞实验:[3]
+ 展开
  • Cell lines: WM35和WM98.1细胞系
  • Concentrations: 10 μM
  • Incubation Time: DMSO
  • Method: 原发性黑色素瘤细胞系,包括WM35和 WM98.1,按每孔2.5×103个细胞接种在12孔板上,重复三次。实验第一天, 更换培养基,加入DMSO 或10 μM RO4929097,每3-4 天更换一次。在指定时间点, 细胞在10% 福尔马林溶液中混合,然后在4oC下储存在PBS中。在第18-24天, 使用结晶紫对实验板进行染色。使用10% 乙酸洗脱颜色,然后在590 nm处读取光密度。
    (Only for Reference)
动物实验:[1]
+ 展开
  • Animal Models: 携带Calu-6细胞的雌性裸鼠
  • Formulation: 在溶于水的1.0% Klucel 和0.2% Tween-80中配制
  • Dosages: 3到60 mg/kg
  • Administration: 口服处理
    (Only for Reference)

溶解度 (25°C)

体外 DMSO 93 mg/mL (198.12 mM)
Ethanol 16 mg/mL (34.08 mM)
Water Insoluble
体内 从左到右依次将纯溶剂加入产品,现配现用(数据来自Selleck实验检测而非文献):
2% DMSO+30% PEG 300+5% Tween+ddH2O
10mg/mL

* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的,可能会和文献中提供的溶解度有所差异,这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。请按照顺序依次加入各个纯溶剂。

化学数据

分子量 469.4
化学式

C22H20F5N3O3

CAS号 847925-91-1
储存条件 powder
in solvent
别名 N/A

计算器

摩尔浓度计算器

摩尔浓度计算器

本计算器可帮助您计算出特定溶液中溶质的质量、溶液浓度和体积之间的关系,公式为:

质量 (g) = 浓度 (mol/L) x 体积 (L) x 分子量 (g/mol)

摩尔浓度计算公式

  • 质量
    浓度
    体积
    分子量

*在配置溶液时,请务必参考Selleck产品标签上、MSDS / COA(可在Selleck的产品页面获得)批次特异的分子量使用本工具。

稀释计算器

稀释计算器

用本工具协助配置特定浓度的溶液,使用的计算公式为:

开始浓度 x 开始体积 = 最终浓度 x 最终体积

稀释公式

稀释公式一般简略地表示为: C1V1 = C2V2 ( 输入 输出 )

  • C1
    V1
    C2
    V2

在配置溶液时,请务必参考Selleck产品标签上、MSDS / COA(可在Selleck的产品页面获得)批次特异的分子量使用本工具。.

连续稀释计算器方程

  • 连续稀释

  • 计算结果

  • C1=C0/X C1: LOG(C1):
    C2=C1/X C2: LOG(C2):
    C3=C2/X C3: LOG(C3):
    C4=C3/X C4: LOG(C4):
    C5=C4/X C5: LOG(C5):
    C6=C5/X C6: LOG(C6):
    C7=C6/X C7: LOG(C7):
    C8=C7/X C8: LOG(C8):
分子量计算器

分子量计算器

通过输入化合物的化学式来计算其分子量:

总分子量:g/mol

注:化学分子式大小写敏感。C10H16N2O2 c10h16n2o2

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量
计算

临床试验信息

NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT01269411 Terminated Adult Anaplastic Oligodendroglioma|Adult Brain Stem Glioma|Adult Giant Cell Glioblastoma|Adult Glioblastoma|Adult Gliosarcoma|Adult Mixed Glioma|Recurrent Adult Brain Tumor National Cancer Institute (NCI) July 2011 Phase 1
NCT01269411 Terminated Adult Anaplastic Oligodendroglioma|Adult Brain Stem Glioma|Adult Giant Cell Glioblastoma|Adult Glioblastoma|Adult Gliosarcoma|Adult Mixed Glioma|Recurrent Adult Brain Tumor National Cancer Institute (NCI) July 2011 Phase 1
NCT01238133 Terminated Estrogen Receptor Negative|HER2/Neu Negative|Progesterone Receptor Negative|Stage IIA Breast Cancer|Stage IIB Breast Cancer|Stage IIIA Breast Cancer|Stage IIIB Breast Cancer|Stage IIIC Breast Cancer|Triple-Negative Breast Carcinoma National Cancer Institute (NCI) December 2010 Phase 1
NCT01122901 Terminated Adult Giant Cell Glioblastoma|Adult Glioblastoma|Adult Gliosarcoma|Recurrent Adult Brain Tumor National Cancer Institute (NCI) December 2010 Phase 2
NCT01251172 Withdrawn DS Stage I Plasma Cell Myeloma|DS Stage II Plasma Cell Myeloma|DS Stage III Plasma Cell Myeloma|Refractory Plasma Cell Myeloma National Cancer Institute (NCI) December 2010 Phase 2
NCT01270438 Withdrawn Adenocarcinoma of the Colon|Adenocarcinoma of the Rectum|Recurrent Colon Cancer|Recurrent Rectal Cancer|Stage IVA Colon Cancer|Stage IVA Rectal Cancer|Stage IVB Colon Cancer|Stage IVB Rectal Cancer National Cancer Institute (NCI) December 2010 Phase 2

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常见问题及建议解决方法

  • 问题 1:

    How about the half-life of RO4929097(S1575)?

  • 回答:

    For S1575, the half-life is about 20 hours based on the following paper: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3869895/

Gamma-secretase Signaling Pathway Map

Gamma-secretase Inhibitors with Unique Features

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