Prexasertib HCl (LY2606368)

Prexasertib(LY2606368)是CHK1的ATP竞争性抑制剂,Ki值为0.9 nM。在cell-free实验中,LY2606368对CHK2RSK的IC50值分别为8 nM和9 nM。

Prexasertib HCl (LY2606368) Chemical Structure

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CAS: 1234015-54-3

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常与Prexasertib HCl (LY2606368)一起在实验中被使用的化合物

Olaparib (AZD2281)


Prexasertib HCl和Olaparib联合使用可导致SCLC模型中的肿瘤消退并延长生存期。

Sen T, et al. Cancer Res. 2017 Jul 15;77(14):3870-3884.

Cisplatin


Prexasertib HCl和Cisplatin联合使用可导致小鼠肿瘤显着消退。

Sen T, et al. Cancer Res. 2017 Jul 15;77(14):3870-3884.

Talazoparib (BMN 673)


LY2606368和BMN673在体外和体内研究中均表现出显着的协同抗癌作用。

Yin Y, et al. Am J Cancer Res. 2017 Mar 1;7(3):473-483. eCollection 2017.

Samotolisib (LY3023414)


LY2606368和LY3023414组合可导致OV-90和Cov504肿瘤的肿瘤消退,并且与单一药物相比,疗效显着增强。

Dempsey J, et al. Cancer Res (2019) 79 (13_Supplement): 1761.

AZD7762


Prexasertib HCl和AZD7762在体外和体内SCLC临床前模型中增强Cisplatin抗肿瘤活性并克服Cisplatin耐药性。

Hsu WH, et al. J Thorac Oncol. 2019 Jun;14(6):1032-1045.

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相关信号通路图

Chk抑制剂选择性比较

细胞实验数据示例

细胞系 实验类型 给药浓度 孵育时间 活性描述 文献信息
K562-E669Q Function assay 100 nM 2 h SLFN11, CDC45 and PCNA were enriched on nascent DNA 29395061
K562-WT Function assay 100 nM 2 h SLFN11, CDC45 and PCNA were enriched on nascent DNA 29395061
SLFN11-del cells Function assay 10 nM 4 h induced SLFN11 binding to chromatin and increased the chromatin binding of CDC45 29395061
CCRF-CEM parental cells Function assay 10 nM 4 h induced SLFN11 binding to chromatin and increased the chromatin binding of CDC45 29395061
U-2 OS cells Function assay 4 nmol/L 24 h a large shift in cell-cycle populations from G1 and G2–M to S-phase with an accompanied induction of H2AX phosphorylation. 26141948
HeLa cells Function assay 33 or 100 nmol/L 7 hours by 7 hours, a subpopulation of cells stained strongly for DSB by both TUNEL and pH2AX 26141948
CCRF-CEM parental cells Function assay 100 nM 2 h SLFN11, CDC45 and PCNA were enriched on nascent DNA 29395061
U937 cells Function assay 3 nM enhanced the cytotoxicity of CPX-351 at low nanomolar concentrations 30837643
HCT-116 cells Function assay 10 days inhibited both FANCD2 ubiquitination and increased Rad51 levels, significantly increased sensitivity of HCT-116 cells to F10 30439567
KB-3-1 Function assay P-glycoprotein substrates identified in KB-3-1 adenocarcinoma cell line, qHTS therapeutic library screen 31515284
KB-8-5-11 Function assay P-glycoprotein substrates identified in KB-8-5-11 adenocarcinoma cell line, qHTS therapeutic library screen, Potency = 1.2995 μM. 31515284
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生物活性

产品描述 Prexasertib(LY2606368)是CHK1的ATP竞争性抑制剂,Ki值为0.9 nM。在cell-free实验中,LY2606368对CHK2RSK的IC50值分别为8 nM和9 nM。
靶点
Chk1 [1]
(Cell-free assay)
Chk2 [1]
(Cell-free assay)
RSK [1]
(Cell-free assay)
0.9 nM(Ki) 8 nM 9 nM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性

在临床前研究中发现,LY2606368可诱导DNA损伤[1]。对细胞予以LY2606368的处理将导致处于S期的细胞很快出现TUNEL和pH2AXy阳性的双链DNA断裂。在含p53缺陷的HeLa细胞中,LY2606368可有效取消doxorubicin激活的G2-M检查点,EC50为9 nM。LY2606368可广泛地在多种细胞中发挥抗增殖作用,在多数敏感细胞系中,IC50s < 50 nM;仅有少数细胞系对LY2606368具有抗性,IC50s > 1000 nM。LY2606368造成DNA损伤需要CDC25A和CDK2[2]

细胞实验 细胞系 HeLa细胞
浓度 33 或 100 nmol/L
孵育时间 12 h
方法

将HeLa细胞铺于T25培养瓶中,使其生长24小时。然后将LY2606368加入其中,使其终浓度为33或100 nM。然后用小分子抑制剂处理细胞12小时,在处理过程中的最后2小时,加入1 μg/mL colchicine。收集细胞并进行固定,检测核中期分裂相和染色体。将15μL 溶于3:1 methanol/acetic acid fixative的细胞悬浮液从离载玻片高3 cm处滴落至其上。然后在43℃金属浴下加热载玻片45秒,静置待其温度降至室温。封片,然后进行观察。

实验图片 检测方法 检测指标 实验图片 PMID
Western blot pS6 (S235/236) / pS6 (S240/244) CHK1 / p-CHK1(Ser345) / γH2AX / Cleaved caspase3 28490518
Immunofluorescence SLFN11 / CDC45 / EdU 29395061
Growth inhibition assay IC50 Cell viability 28490518
体内研究(In Vivo)
体内研究活性

在肿瘤异种移植模型中,LY2606368无论是单独给药还是与其他药物组合给药,都能有效地抑制肿瘤生长,发挥抗肿瘤活性[1]。在SKOV3卵巢癌模型中,LY2606368可抑制原发肿瘤的生长并显著地减少转移率和腹水积累。在SW1990原位胰脏癌模型中,LY2606368可抑制92%的原发肿瘤生长,阻止其向淋巴结结核、脾脏和肠道的转移[3]

动物实验 Animal Models 雌性 CD-1 nu-/nu- 小鼠
Dosages 15 mg/kg
Administration s.c.
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT04095221 Active not recruiting
Desmoplastic Small Round Cell Tumor|Rhabdomyosarcoma
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
September 17 2019 Phase 1|Phase 2
NCT03495323 Completed
Cancer
Dana-Farber Cancer Institute|Eli Lilly and Company
May 16 2018 Phase 1
NCT03414047 Completed
Ovarian Cancer
Eli Lilly and Company
April 10 2018 Phase 2
NCT03057145 Completed
Solid Tumor
Geoffrey Shapiro MD PhD|Eli Lilly and Company|AstraZeneca|Dana-Farber Cancer Institute
March 10 2017 Phase 1

化学信息&溶解度

分子量 438.31 分子式

C18H19N7O2.2HCl

CAS号 1234015-54-3 SDF Download Prexasertib HCl (LY2606368) SDF
Smiles COC1=C(C(=CC=C1)OCCCN)C2=CC(=NN2)NC3=NC=C(N=C3)C#N.Cl.Cl
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次:

DMSO : 14 mg/mL ( 31.94 mM; DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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常见问题及建议解决方法

问题 1:
Would you please suggest a suitable vehicle to dissolve Prexasertib HCl (LY2606368) for in vivo use?

回答:
You can dissolve S7178 in a vehicle: 5% DMSO+40%PEG 300+5%Tween80+ddH2O for in vivo use in mice (i.p.). This stock concentration reahces 10mg/ml, and can be prepared for work solution as 0.5mg/ml, stable for no longer than 30min.

问题 2:
What is the solubility of LY2606368 in 20% Captisol?

回答:
S7178 in 20% Captisol is a suspension, which is fine for oral gavage. You can dissolve it in this vehicle to the concentration you need as long as the suspension is homogeneous.

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