BMS-345541
BMS-345541是一种催化亚基的高选择性抑制剂，作用于IKK-2和IKK-1，无细胞试验中IC50分别为0.3 μM和4 μM。
BMS-345541 Chemical Structure
CAS: 445430-58-0
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IκB/IKK抑制剂选择性比较
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| SF9 cells | Function assay | 20 μM | Inhibition of purified recombinant histidine-HA-tagged IKK-beta expressed in SF9 cells at 20 uM | 18702457 | |
| H460 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human H460 cells assessed as reduction in cell viability after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 2.8 μM. | 29655083 | |
| LLC | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against mouse LLC cells measured after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 4.8 μM. | 27886548 | |
| A549 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human A549 cells measured after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 5.6 μM. | 27886548 | |
| NCI-H1975 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human NCI-H1975 cells assessed as reduction in cell viability after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 8 μM. | 29655083 | |
| A549 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human A549 cells assessed as reduction in cell viability after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 8.6 μM. | 29655083 | |
| NCI-H1650 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human NCI-H1650 cells assessed as reduction in cell viability after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 9.3 μM. | 29655083 | |
| HL7702 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human HL7702 cells assessed as reduction in cell viability after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 15.3 μM. | 29655083 | |
| NCI-H1650 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human NCI-H1650 cells measured after 72 hrs by MTT assay, IC50 = 19.9 μM. | 27886548 | |
| THP1 cells | Function assay | Inhibition of LPS-induced TNFalpha secretion in THP1 cells, IC50=4 μM | 17197177 | ||
| Jurkat | Function assay | Inhibition of LPS-induced TNFalpha production in Jurkat cells, EC50 = 13.3 μM. | 17540562 | ||
| TC32 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for TC32 cells | 29435139 | ||
| A673 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells | 29435139 | ||
| DAOY | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells | 29435139 | ||
| Saos-2 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells | 29435139 | ||
| BT-37 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells | 29435139 | ||
| RD | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells | 29435139 | ||
| SK-N-SH | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells | 29435139 | ||
| BT-12 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells | 29435139 | ||
| MG 63 (6-TG R) | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for MG 63 (6-TG R) cells | 29435139 | ||
| NB1643 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells | 29435139 | ||
| OHS-50 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells | 29435139 | ||
| Rh41 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells | 29435139 | ||
| SJ-GBM2 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells | 29435139 | ||
| SK-N-MC | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells | 29435139 | ||
| NB-EBc1 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells | 29435139 | ||
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生物活性
| 产品描述 | BMS-345541是一种催化亚基的高选择性抑制剂，作用于IKK-2和IKK-1，无细胞试验中IC50分别为0.3 μM和4 μM。 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 特性 | 变构IKK抑制剂具有抗炎活性。 | ||||
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | 在THP-1单核细胞中，BMS-345541剂量依赖性地抑制TNF-α刺激的IκBα的磷酸化，IC 50为4 μM。BMS-345541抑制THP-1细胞中脂多糖刺激肿瘤坏死因子，白细胞介素-1β，白介素-8和白介素-6的， IC 50值 在1到 5 μM范围内。 BMS-345541以相互排斥的方式结合在多肽抑制剂上，该多肽抑制剂和IκBα 26-42 氨基酸 序列一致，除了丝氨酸-32和丝氨酸-32改变为天冬氨酸。 BMS-345541以非相互排斥的方式结合ADP。 BMS-345541结合到IKK-1和IKK-2的变构位点，进而影响亚基的不同的活性位点。[1] BMS-345541影响几种有丝分裂细胞周期转换，包括进入有丝分裂，早中期至后期的进展和胞质分裂。在细胞中加入BMS-345541导致细胞停留在G期,并阻碍Aurora A，B和C的激活，Cdk1的激活和组蛋白H3的磷酸化。BMS-345541处理有丝分裂细胞导致早熟细胞周期素B1和securin的降解，有缺陷的染色体分离和胞质不当的分裂。 BMS-345541还发现在噻氨酯哒唑被捕细胞中覆盖纺锤体检查点。这些影响主要不是由于BMS-345541对有丝分裂激酶如Cdk1，Aurora A或B，Plk1的或NEK2有直接抑制作用。 [2] BMS-345541（10μM）抑制正常人类表皮黑素细胞和转移性黑色素瘤细胞（SK-MEL-5，A375，和HS294T）的生长， 72小时抑制率分别是由96％和99％。BMS-345541处理SK-MEL-5细胞通过依赖caspase的和AIF依赖的线粒体介导的方式导致24小时的凋亡细胞达到87%。 BMS-345541（10μM）导致IKK活性降低76％，NF-kB活性降低95％，以及CXCL1生产。[3]BMS-345541抑制T细胞急性淋巴细胞白血病的增长（T-ALL），细胞系包括BE-13，RPMI-8402和DND-41，三个细胞系都含有Notch1的突变。BMS-345541还抑制儿童患者的T-ALL原代细胞的生长，IC50为2-6微米。在BE-13和DND-41细胞中，BMS-345541（5μM）诱导细胞阻滞在细胞周期中的G2 / M期，并阻碍RPMI-8402细胞停留在亚-G1期。 5μMBMS-345541处理16小时导致凋亡细胞的增多，伴随着时间依赖性的procaspase-8, procaspase-3和聚（ADP-核糖）解离。 BMS-34554（5μM）诱导IκBα和p65的时间依赖的去磷酸化。BMS-34554处理T-ALL细胞导致FOXO3a的核易位，包括控制p21CIP1基因的表达水平[4] 。 在人脐静脉内皮细胞中，BMS-345541抑制TNFα-诱导的ICAM-1和VCAM-1的表达，IC 50为5 μM[5] 。 |
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|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 酶活检测 | |||
| 酶催化的GST-IκBα磷酸化是在30℃〜100μg/ mL的GST-IκBα和5μM [33P]ATP，添加酶制剂（0.5μg/ mL的终浓度）进行> P] ATP的40 mM Tris盐酸，含4 mM MgCl2的，34 mM磷酸钠，3 mM氯化钠，0.6 mM的磷酸钾，1mM的氯化钾，1mM的二硫苏糖醇，3％（重量/体积）甘油，和250 μg/mL的牛血清白蛋白。在测定中使用的[33P]ATP的比活性为100 Ci/mmol。 5分钟后，该激酶反应通过加入2×Laemmli样品缓冲液并在90℃持续热处理1分钟停止。然后将样品上到NuPAGE 10％BisTris凝胶中。 SDS-PAGE结束后，凝胶经平板凝胶烘干机干燥。然后利用445Si磷屏检测条带，并且其放射性是用ImageQuant软件定量。在这些条件下，磷酸化的GST-IκBα的程度是线性的时间和酶的浓度。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | 转移性人黑色素瘤细胞SK-MEL-5 | ||
| 浓度 | ~10 μM | |||
| 孵育时间 | 3 天 | |||
| 方法 | 每孔1X105的细胞接种于6孔板中，用10％胎牛血清的培养基中过夜使细胞粘附。细胞在含有BMS-34554172的培养基中培养72小时。细胞用血细胞计数器计数。 |
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| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | caspase-3 (p17) / PARP / cleaved PARP IkB / p-IkB / p65 / p-p65 / p50 / p52 / Tax |
|
18544167 | |
| Immunofluorescence | NF-κB-p65 Cyclin D1 / p-Cyclin D1 |
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28409156 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 |
BMS-345541有效抑制了黑素瘤肿瘤的生长，且呈剂量依赖性。75 mg/kg BMS-345541处理过的肿瘤小鼠表现对SK-MEL-5，A375和Hs 294T生长的有效抑制，和对照组相比抑制率分别为86％，69％和67％。[3] BMS-345541在口服剂量为100 mg/k时，降低了葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的小鼠的重量比，临床肠道评分，平均损伤评分和平均炎症评分，分别是0.86（vs对照组的0.77），1.0（vs对照组的2.5），5.66（vs对照组的8.52），6.82（vs对照组的12.33）。[6] BMS-345541（100 mg/kg），在一型胶原免疫时通过管饲法口服给药，抑制CIA小鼠模型的临床症状，伴随足肿胀减少。 BMS-345541（100 mg/kg）减小累积关节炎损伤评分从4.4到0，同时伴有胫跗关节的低级降解和炎症，滑膜增生，骨再吸收和软骨侵蚀的严重程度。在动物的关节没有明显的损伤，这是从那些来自年龄匹配的，无疾病的对照动物观察到的组织学表型上没有区别。 BMS-345541剂量依赖性地抑制了IL-1β信号，与动物的100 mg/kg剂量组表现出与无疾病的对照动物一致水平。[7] |
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|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 人黑色素瘤移植瘤SK-MEL-5 |
| Dosages | 75 毫克/千克 | |
| Administration | 口服用管饲法 | |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 255.32 | 分子式 | C14H17N5 |
| CAS号 | 445430-58-0 | SDF | Download BMS-345541 SDF |
| Smiles | CC1=CC2=C(C=C1)N=C(C3=NC=C(N23)C)NCCN | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 51 mg/mL ( (199.74 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
|
体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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