KW-2449

For research use only. Not for use in humans.

目录号:S2158

KW-2449 Chemical Structure

CAS No. 1000669-72-6

KW-2449是一种多靶点抑制剂,最有效作用于Flt3IC50为6.6 nM,作用于Flt3, Bcr-Abl和Aurora A适度有效;对PDGFRβ, IGF-1R, EGFR没有抑制效果。Phase 1。

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客户使用Selleck生产的KW-2449发表文献6篇:

客户使用该产品的1个实验数据:

  • Western blot analysis of p-histone and histone. 0-10μM KW2449 was added.

     

     

    Dr. Zhang of Tianjin Medical University. KW-2449 purchased from Selleck.

产品安全说明书

FLT3抑制剂选择性比较

生物活性

产品描述 KW-2449是一种多靶点抑制剂,最有效作用于Flt3IC50为6.6 nM,作用于Flt3, Bcr-Abl和Aurora A适度有效;对PDGFRβ, IGF-1R, EGFR没有抑制效果。Phase 1。
特性 Investigated as a FLT3 inhibitor in clinical trials, with others in early development.
靶点
FLT3 (D835Y) [1]
(Cell-free assay)
Abl (T315I) [1]
(Cell-free assay)
FLT3 [1]
(Cell-free assay)
Abl [1]
(Cell-free assay)
FGFR1 [1]
(Cell-free assay)
1 nM 4 nM 6.6 nM 14 nM 36 nM
体外研究

KW-2449是FLT3, ABL, ABL-T315I, 和Aurora激酶的多激酶抑制剂,用于治疗白血病患者。KW-2449作用于携带FLT3突变的白血病细胞,通过抑制FLT3激酶,而有效抑制生长,导致磷酸化的-FLT3/STAT5下调,细胞周期停在 G1期,和细胞凋亡。KW-2449口服处理 FLT3突变的移植瘤模型,显著抑制肿瘤生长,具有最低的骨髓抑制率。KW-2449作用于FLT3野生型人白血病,诱导磷酸化的组蛋白 H3降低, 细胞周期停在G2/M,和细胞凋亡。KW-2449作用于抗Imatinib的白血病,通过同时下调BCR/ABL 和Aurora 激酶而释放阻力。人血浆蛋白,如α1-酸性糖蛋白,不会影响KW-2449的抑制活性。KW-2449作用于多种 类型白血病,有效抑制生长。KW-2449作用于携带 FLT3突变和抗Imatinib突变的白血病患者,具有显著活性,且临床研究也获得授权。KW-2449 降低FLT3和 STAT5的磷酸化程度,这种作用存在剂量依赖性。此外, KW-2449有效抑制ABL-T315I, IC50 为 4 nM。另一方面, KW-2449即使浓度为1 μM时,对 PDGFRβ, IGF-1R, EGFR, 及多种丝/苏氨酸激酶没有作用效果。KW-2449 作用于表达FLT3/ITD的白血病细胞和FLT3/KDM激活的以及过表达野生型FLT3的白血病细胞,都有效抑制生长。与抑制生长相一致, KW-2449作用于MOLM-13细胞,抑制FLT3 (P-FLT3) 及其下游分子磷酸-STAT5(P-STAT5)磷酸化,这种作用存在剂量依赖性。而且, KW-2449提高G1期百分数,而降低S期百分数导致凋亡细胞数增高。 KW-2449 可以使组成型活化的WT-FLT3 激酶去磷酸化,而不抑制白血病细胞增殖。[1] KW-2449迅速被吸收,并转化为一个主要的代谢产物M1。临床前期研究显示单胺氧化酶-B(MAO-B)和醛氧化酶使KW-2449转化为其主要代谢产物M1。KW-2449通过抑制FLT3/ITD而调节细胞毒性。KW-2449是FLT3抑制剂,诱导下游靶点STAT5受抑制。[2] KW2449与HDACIs协同作用于Ph+ CML细胞,诱导凋亡,这种作用存在时间和浓度依赖性。KW2449作用于CML细胞,协同增强Vorinostat/SNDX275 杀伤力。KW-2449对另外的抗IM Bcr/Abl+的白血病细胞具有活性。KW2449作用于nocodozole处理的K562细胞,适度降低组蛋白 H3 磷酸化, 组蛋白是Aurora B活性指示剂。[3]

体内研究 KW-2449口服处理给药MOLM-13移植瘤模型,处理14天,具有显著的抗癌效果,这种作用存在剂量依赖性。[1]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验:[2]
- 合并

FLT3 磷酸化实验:

在PBS中冲洗白血病细胞,然后通过使细胞再悬浮在裂解液 (20 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 1% Igepal, 1 mM EDTA, 2 mM NaVO4, 及完整 蛋白酶抑制剂KW-2449)中溶解30分钟。抽提物在1.6×104 g转速下离心,得到澄清,检测上清液测定蛋白。移除 50-μg 等分样,作为全细胞裂解液,用于分析 STAT5,剩下的用于与抗FLT3抗体进行免疫沉淀反应。加入抗FLT3抗体 用于抽提,温育过夜,再加入蛋白A琼脂糖,再处理 2小时。测定全细胞裂解液的SDS-PAGE凝胶和免疫沉淀同时进行。转移到Immobilon膜上,使用抗磷酸抗体(4G10) 进行免疫印迹,用于测定磷酸化的FLT3;使用大鼠单克隆抗体作用于磷酸化的STAT5 (Y694残基) 测定全部细胞裂解物凝胶,然后剥离,使用抗FLT3抗体作为二次探针,用于测量全部 FLT3。通过化学发光观察蛋白,使用Kodak BioMax XAR 胶片曝光,显影,然后使用Bio-Rad GS800光密度计扫描。通过剂量反应曲线的线性回归分析,测定抑制50% FLT3 或STAT5磷酸化所需的KW-2449浓度(IC50)。为了分析FLT3和STAT5,收集肝素化管中的外周血,在冰上迅速冷却。样本按900g转速在4oC下离心10分钟。移除血浆,冰冻在−80oC下储存。白细胞层小心转移到冰冻PBS中, 分层到冰冻的Ficoll-Hypaque上, 然后按600g转速在 4oC下离心5分钟。随后所有步骤在 4oC下进行。收集单层细胞,在红血细胞裂解液(0.155 M NH4Cl, 0.01 M KHCO3, 0.1 mM EDTA),中快速清洗,然后再在PBS中洗一遍。然后溶解细胞,用于分析FLT3和 STAT5 。
细胞实验:[1]
- 合并
  • Cell lines: MOLM-13和 RS4;11细胞
  • Concentrations: 33nM, 75nM, 0.1μM, 0.3μM ,0.15μM
  • Incubation Time: 24, 48, 和72小时
  • Method: 与KW-2449在37oC下温育72小时后,通过3′-[1-(羰基苯胺)-3, 4-四氮唑]- 双(4-甲氧基-6-硝基) 苯磺酸钠水合物法测定细胞活力使用细胞增殖试剂盒 II测定存活细胞数。为了分析细胞周期,使用 KW-2449处理 MOLM-13 和 RS4; 11细胞。在37oC下温育24,48,和72小时后,分析 DNA含量。使用KW-2449或Imatinib处理24小时后,分析K562, TCC-Y, 和 TCC/Ysr细胞周期分布。
    (Only for Reference)
动物实验:[3]
- 合并
  • Animal Models: CBySmn.CB17-Prkdsscid/J (BALB/C) 小鼠, 溶于100 μL PBS的2×106 BV173/E255K/Luc cl4 细胞注射到鼠尾部静脉
  • Dosages: 32 mg/kg/day, 5 days/week
  • Administration: 口服处理
    (Only for Reference)

溶解度 (25°C)

体外 DMSO 67 mg/mL (201.56 mM)
Ethanol 67 mg/mL (201.56 mM)
Water Insoluble
体内 从左到右依次将纯溶剂加入产品,现配现用(数据来自Selleck实验检测而非文献):
0.5% methylcellulose
30 mg/mL

* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的,可能会和文献中提供的溶解度有所差异,这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。请按照顺序依次加入各个纯溶剂。

化学数据

分子量 332.4
化学式

C20H20N4O

CAS号 1000669-72-6
储存条件 粉状
溶于溶剂
别名 N/A

动物体内配方计算器 (澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
给药剂量 mg/kg 动物平均体重 g 每只动物给药体积 ul 动物数量
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)
% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
计算重置

计算器

摩尔浓度计算器

摩尔浓度计算器

本计算器可帮助您计算出特定溶液中溶质的质量、溶液浓度和体积之间的关系,公式为:

质量 (mg) = 浓度 (mM) x 体积 (mL) x 分子量 (g/mol)

摩尔浓度计算公式

  • 质量
    浓度
    体积
    分子量

*在配置溶液时,请务必参考Selleck产品标签上、SDS / COA(可在Selleck的产品页面获得)批次特异的分子量使用本工具。

稀释计算器

稀释计算器

用本工具协助配置特定浓度的溶液,使用的计算公式为:

开始浓度 x 开始体积 = 最终浓度 x 最终体积

稀释公式

稀释公式一般简略地表示为: C1V1 = C2V2 ( 输入 输出 )

  • C1
    V1
    C2
    V2

在配置溶液时,请务必参考Selleck产品标签上、SDS / COA(可在Selleck的产品页面获得)批次特异的分子量使用本工具。.

连续稀释计算器方程

  • 连续稀释

  • 计算结果

  • C1=C0/X C1: LOG(C1):
    C2=C1/X C2: LOG(C2):
    C3=C2/X C3: LOG(C3):
    C4=C3/X C4: LOG(C4):
    C5=C4/X C5: LOG(C5):
    C6=C5/X C6: LOG(C6):
    C7=C6/X C7: LOG(C7):
    C8=C7/X C8: LOG(C8):
分子量计算器

分子量计算器

通过输入化合物的化学式来计算其分子量:

总分子量:g/mol

注:化学分子式大小写敏感。C10H16N2O2 c10h16n2o2

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量
计算

临床试验信息

NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT00346632 Terminated Drug: KW-2449 Acute Myelogenous Leukemia|Acute Lymphoblastic Leukemia|Myelodysplastic Syndromes|Chronic Myelogenous Leukemia Kyowa Kirin Inc. June 2006 Phase 1

技术支持

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操作手册

如果有其他问题,请给我们留言。

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FLT3 Signaling Pathway Map

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