Dovitinib (TKI258) Lactate

For research use only. Not for use in humans.

目录号:S7765 别名: CHIR258

Dovitinib (TKI258) Lactate Chemical Structure

CAS No. 915769-50-5 (monohydrate)

Dovitinib (TKI258, CHIR258) Lactate是Dovitinib的乳酸盐,Dovitinib是一种多靶点的PTK抑制剂,主要对第III类(FLT3/c-Kit)发挥作用,IC50为1 nM/2 nM,对第IV 类(FGFR1/3)和第V 类(VEGFR1-4) RTKs也有效,IC50为8-13 nM,对InsR,EGFR,c-Met,EphA2,Tie2,IGFR1 和HER2作用较差。Phase 4。

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产品安全说明书

FLT3抑制剂选择性比较

生物活性

产品描述 Dovitinib (TKI258, CHIR258) Lactate是Dovitinib的乳酸盐,Dovitinib是一种多靶点的PTK抑制剂,主要对第III类(FLT3/c-Kit)发挥作用,IC50为1 nM/2 nM,对第IV 类(FGFR1/3)和第V 类(VEGFR1-4) RTKs也有效,IC50为8-13 nM,对InsR,EGFR,c-Met,EphA2,Tie2,IGFR1 和HER2作用较差。Phase 4。
靶点
FLT3 [1]
()
c-Kit [1] FGFR1 [1] VEGFR3/FLT4 [1] FGFR3 [1]
1 nM 2 nM 8 nM 8 nM 9 nM
体外研究

Dovitinib有效抑制FGF刺激的表达WT和F384L-FGFR3的B9细胞生长,IC50 为25 nM。此外,Dovitinib抑制表达各种活化的FGFR3突变体的B9细胞的增殖。有趣的是,观察到不同 FGFR3突变体对Dovitinib敏感性差别非常小,对每个不同突变体的IC50 范围为70 到90 nM。包含载体的IL-6依赖性B9细胞,仅B9-MINV对高达1 μM浓度的Dovitinib的抑制活性耐受。Dovitinib抑制KMS11 (FGFR3-Y373C),OPM2 (FGFR3-K650E),和KMS18 (FGFR3-G384D)细胞的增殖,IC50分别为90 nM (KMS11 和 OPM2)和550 nM。在表达FGFR3的原始MM细胞中,Dovitinib抑制FGF介导的ERK1/2磷酸化,并诱导细胞毒性。用500 nM Dovitinib处理的细胞,与具有一定程度耐受性的BMSCs一起培养,细胞表现出44.6%的生长抑制,相比于不含BMSCs 的培养基,细胞出现71.6%的生长抑制。Dovitinib抑制M-NFS-60,一种M-CSF生长驱动的小鼠成髓细胞系的增殖,半数有效浓度(EC50) 为220 nM。[1] SK-HEP1细胞用Dovitinib处理导致细胞数量剂量依赖性减少,并且G2/M期阻滞,G0/G1和S期减少,贴壁非依赖性生长抑制以及bFGF诱导的细胞运动阻断。Dovitinib在SK-HEP1细胞中的IC50大约为1.7 μM。在SK-HEP1 和 21-0208 细胞中,Dovitinib也会显著减少FGFR-1,FGFR底物2α (FRS2-α) 和ERK1/2的基础磷酸化水平,而不影响Akt。在21-0208 HCC细胞中,Dovitinib显著抑制bFGF诱导的FGFR-1,FRS2-α,ERK1/2磷酸化,而不影响Akt。[2]

体内研究 Dovitinib在体内诱导细胞抑制和细胞毒性应答,导致表达FGFR3的肿瘤细胞消退。[1] Dovitinib对表达靶受体酪氨酸激酶(RTKs)的肿瘤异种移植物表现出剂量和暴露依赖性抑制作用。Dovitinib有效抑制六个HCC系的肿瘤生长。血管生成的抑制与FGFR/PDGFRβ/VEGFR2信号通路的失活相关。在原位接种模型中,Dovitinib有效抑制原发肿瘤生长和肺转移,并显著延长小鼠生存时间。[2] Dovitinib给药导致显著的肿瘤生长抑制和肿瘤消退,包括多数已生成的肿瘤(500-1,000mm3)。[3]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验:[1]
- 合并

体外激酶试验:

Dovitinib对RTKs抑制的50%抑制浓度(IC50)值在时间分辨荧光(TRF)或放射性形式中测定,测量Dovitinib对磷酸盐被各自的酶转移到底物中的抑制。FGFR3,FGFR1,PDGFRβ,和VEGFR1-3的激酶域在50 mM HEPES (N-2-羟乙基哌嗪乙烷磺酸-N-2-乙磺酸),pH 7.0,2 mM MgCl2,10 mM MnCl2,1 mM NaF,1 mM 二硫苏糖醇(DTT),1 mg/mL 牛血清白蛋白(BSA),0.25 μM生物素化的多肽底物(GGGGQDGKDYIVLPI),和1到30 μM 三磷酸腺苷(ATP) (取决于对各自酶的Km)中测定。ATP浓度达到或略低于Km。对于c-KIT和FLT3反应,pH提高为7.5,ATP为0.2到8 μM,并含有0.25 到1 μM的 生物素化底物肽(GGLFDDPSYVNVQNL)。反应在室温下培养1到4小时,磷酸化的多肽在包含停止反应缓冲液(25 mM EDTA [乙二胺四乙酸],50 mM HEPES,pH 7.5)的链霉亲和素涂覆的微量滴定板中捕获。磷酸化的底物肽用DELFIA TRF系统使用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66测量。Dovitinib的IC50浓度使用非线性回归与4.1版XL-Fit数据分析软件(IDBS)计算。集落刺激因子-1受体(CSF-1R),PDGFRα,胰岛素受体(InsR),和胰岛素样生长因子受体1 (IGFR1)在ATP浓度接近Km下测定。
细胞实验:[1]
- 合并
  • Cell lines: B9细胞,MM细胞系
  • Concentrations: 100 nM
  • Incubation Time: 48-96 小时
  • Method: 细胞活性通过3-(4,5-dimethylthiazol)-2,5-diphenyl tetrazolium (MTT)染料吸光度评估。细胞以5×103 (B9 细胞)或2×104 (MM 细胞系)细胞每孔的密度接种于96孔板。细胞与指示的30 ng/mL aFGF 和100 μg/mL肝素或1% IL-6以及逐渐增加浓度的Dovitinib进行培养。对每种浓度的Dovitinib,10 μL等份的药物或DMSO在培养基中稀释后加入。对于联合用药研究,细胞与指示的0.5 μM dexamethasone,100 nM Dovitinib,或两者同时进行培养。为评估Dovitinib对附着于BMSCs的MM细胞生长的作用,104 KMS11细胞在BMSC涂覆的96孔板中,Dovitinib存在或不存在下进行培养。板培养48到96小时。对于巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)介导的生长的评估,5×103 M-NFS-60细胞/孔与连续稀释的Dovitinib和10 ng/mL M-CSF,在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)不存在下进行培养。72小时后,细胞活性使用Cell Titer-Glo试验测定。每种实验条件以一式三份进行。
    (Only for Reference)
动物实验:[1]
- 合并
  • Animal Models: 负荷KMS11细胞的8周大雌性BNX小鼠
  • Dosages: 10,30,或60 mg/kg
  • Administration: p.o.
    (Only for Reference)

溶解度 (25°C)

体外 DMSO 100 mg/mL (199.79 mM)
Water 66 mg/mL warmed (131.86 mM)
Ethanol '1 mg/mL warmed

* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的,可能会和文献中提供的溶解度有所差异,这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。请按照顺序依次加入各个纯溶剂。

化学数据

分子量 500.52
化学式

C24H29FN6O5

CAS号 915769-50-5 (monohydrate)
储存条件 粉状
溶于溶剂
别名 CHIR258

动物体内配方计算器 (澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
给药剂量 mg/kg 动物平均体重 g 每只动物给药体积 ul 动物数量
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)
% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
计算重置

计算器

摩尔浓度计算器

摩尔浓度计算器

本计算器可帮助您计算出特定溶液中溶质的质量、溶液浓度和体积之间的关系,公式为:

质量 (mg) = 浓度 (mM) x 体积 (mL) x 分子量 (g/mol)

摩尔浓度计算公式

  • 质量
    浓度
    体积
    分子量

*在配置溶液时,请务必参考Selleck产品标签上、SDS / COA(可在Selleck的产品页面获得)批次特异的分子量使用本工具。

稀释计算器

稀释计算器

用本工具协助配置特定浓度的溶液,使用的计算公式为:

开始浓度 x 开始体积 = 最终浓度 x 最终体积

稀释公式

稀释公式一般简略地表示为: C1V1 = C2V2 ( 输入 输出 )

  • C1
    V1
    C2
    V2

在配置溶液时,请务必参考Selleck产品标签上、SDS / COA(可在Selleck的产品页面获得)批次特异的分子量使用本工具。.

连续稀释计算器方程

  • 连续稀释

  • 计算结果

  • C1=C0/X C1: LOG(C1):
    C2=C1/X C2: LOG(C2):
    C3=C2/X C3: LOG(C3):
    C4=C3/X C4: LOG(C4):
    C5=C4/X C5: LOG(C5):
    C6=C5/X C6: LOG(C6):
    C7=C6/X C7: LOG(C7):
    C8=C7/X C8: LOG(C8):
分子量计算器

分子量计算器

通过输入化合物的化学式来计算其分子量:

总分子量:g/mol

注:化学分子式大小写敏感。C10H16N2O2 c10h16n2o2

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量
计算

临床试验信息

NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT02268435 Withdrawn Drug: dovitinib plus imatinib Gastrointestinal Stromal Tumors Asan Medical Center March 2015 Phase 1
NCT01700270 Completed Drug: dovitinib (TKI258)|Drug: fluvoxamine Advanced Solid Tumors Excluding Breast Cancer Novartis Pharmaceuticals|Novartis May 2013 Phase 1
NCT01680796 Withdrawn Drug: Dovitinib|Drug: Bortezomib|Drug: Dexamethasone Multiple Myeloma University of Florida|Novartis Pharmaceuticals February 2013 Phase 1
NCT01266070 Terminated Drug: Dovitinib Von Hippel-Lindau Syndrome M.D. Anderson Cancer Center|Novartis November 2012 Phase 2
NCT01515969 Terminated Drug: Erlotinib hydrochloride|Drug: Dovitinib lactate Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Recurrent|Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Stage IV Heather Wakelee|Genentech Inc.|Novartis|Stanford University July 2012 Phase 1

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