LY2109761

LY2109761是一种新型的,选择性TGF-β receptor type I/II (TβRI/II)双重抑制剂,无细胞试验中Ki分别为38 nM和300 nM,对Smad2的磷酸化产生负面影响。LY2109761可抑制自噬而诱导凋亡。

LY2109761 Chemical Structure

LY2109761 Chemical Structure

CAS: 700874-71-1

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常与LY2109761一起在实验中被使用的化合物

Bevacizumab (anti-VEGF)


LY2109761和Bevacizumab在HCC细胞中表现出强大的抗肿瘤生长作用。

Mazzocca A, et al. Hepatology. 2009 Oct;50(4):1140-51.

TMZ(Temozolomide)


LY2109761和Temozolomide联合放疗对内皮细胞增殖显示出优异的抑制作用。

Zhang M, et al. Neoplasia. 2011 Jun; 13(6): 537–549.

Gemcitabine


LY2109761和Gemcitabine可减少原位异种移植物中的肿瘤负荷和自发性腹部转移。

Melisi D, et al. Mol Cancer Ther. 2008;7(4):829-840.

Cisplatin


LY2109761和Cisplatin在顺铂耐药的卵巢癌异种移植模型中表现出抗增殖作用,诱导细胞凋亡并促进肿瘤消退。

Gao Y, et al. Int J Clin Exp Pathol. 2015 May 1;8(5):4923-32.

Galunisertib (LY2157299)


LY2109761和Galunisertib靶向TGF-β受体I并表现出抗肿瘤活性。

Herbertz S, et al. Drug Des Devel Ther. 2015 Aug 10;9:4479-99.

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相关信号通路图

TGF-beta/Smad抑制剂选择性比较

细胞实验数据示例

细胞系 实验类型 给药浓度 孵育时间 活性描述 文献信息
HLE  Function Assay 0.01-100 nM 48 h inhibits the migration in a dose-dependent manner 20844878
NMA-23 Apoptosis Assay 10 μM 2 h enhances radiation-induced DNA damage and apoptosis rates 22006998
U87MG Apoptosis Assay 10 μM 2 h enhances radiation-induced DNA damage and apoptosis rates 22006998
T98 Growth Inhibition Assay 5/10 μM 2 h enhances radiosensitivity 22006998
U87MG Growth Inhibition Assay 5/10 μM 2 h enhances radiosensitivity 22006998
PMOs Growth Inhibition Assay 0.2/2 μM 24 h blocks the inhibition of cell proliferation produced by TGF-β1 22173053
PC-3 Growth Inhibition Assay 0.2/2 μM 24 h blocks the inhibition of cell proliferation produced by TGF-β1 22173053
PMOs Function Assay 0.2/2/4 μM 24 h inhibits TGF-β1–induced Smad2 activation 22173053
PC-3 Function Assay 0.2/2/4 μM 24 h inhibits TGF-β1–induced Smad2 activation 22173053
HepG2  Function Assay 10 μM  2 h inhibits autophagy induction by galangin 25268046
HLF Function Assay 0.01-100 nM 48 h inhibits the migration in a dose-dependent manner 20844878
10A/HER2YVMA Growth Inhibition Assay 0.1-0.5 μM 9 d reduces the size, invasiveness and cell number of colonies 20383197
MC38  Growth Inhibition Assay 5 μM 5 d inhibits cell growth in a time-dependent manner 19909744
U937 Growth Inhibition Assay 5-20 μM 24-72 h inhibits cell growth slightly 18492113
HLE  Cytotoxity Assay 0.001-20 μM 48 h induces cell cytotoxity in a dose-dependent manner 18318443
HLF Cytotoxity Assay 0.001-20 μM 48 h induces cell cytotoxity in a dose-dependent manner 18318443
Sf9 Function assay 1 hr Inhibition of human His-tagged TGFbetaR1 T204D mutant expressed in Sf9 insect cells after 1 hr by HTRF assay, IC50 = 0.0037 μM. 29422332
T-cells Function assay 1 hr Inhibition of TGFbetaR1 in human primary T-cells assessed as TGFbeta-stimulated PSMAD phosphorylation preincubated for 1 hr followed by TGFbeta addition measured after 90 mins by Alpha screen assay, IC50 = 0.37 μM. 29422332
Mv1Lu Function assay 1 hr Inhibition of TGFbetaR1 in mink Mv1Lu cells assessed as TGFbeta-stimulated PSMAD2 phosphorylation preincubated for 1 hr followed by TGFbeta addition measured after 15 mins, IC50 = 0.75 μM. 29422332
Sf9 Function assay Inhibition of TGFbeta type receptor 1 ALK5 (T204D) expressed in Sf9 cells, IC50 = 0.069 μM. 18314943
Mv1Lu-p3TP-Lux Antiproliferative assay Antiproliferative activity against mink Mv1Lu-p3TP-Lux cells by luciferase reporter assay, IC50 = 0.18 μM. 18314943
NIH3T3 Antiproliferative assay Antiproliferative activity against mouse NIH3T3 cells by [3H]thymidine assay, IC50 = 0.21 μM. 18314943
Calu6 Function assay Inhibition of TGFbeta type receptor 1 in orally dosed human Calu6 cells xenografted mouse by IVTI pharmacokinetic assay, EC50 = 0.236 μM. 18314943
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生物活性

产品描述 LY2109761是一种新型的,选择性TGF-β receptor type I/II (TβRI/II)双重抑制剂,无细胞试验中Ki分别为38 nM和300 nM,对Smad2的磷酸化产生负面影响。LY2109761可抑制自噬而诱导凋亡。
靶点
TβRI [1]
(Cell-free assay)
TβRII [1]
(Cell-free assay)
38 nM(Ki) 300 nM(Ki)
体外研究(In Vitro)
体外研究活性 LY2109761 处理FG/GLT或L3.6pl/GLT单层细胞生长,没有抗增殖效果,但是显著抑制L3.6pl/GLT细胞低贴壁生长,这种作用存在剂量依赖性,按2 μM 和 20 μM处理,则抑制分别为~33% 和73%, 与 Gemcitabine联用可强增强这种效果。LY2109761(5 μM)阻断TβRI/II激酶活性,完全抑制基础型和TGF-β1刺激的L3.6pl/GLT cells细胞迁移和入侵,显著增强脱离诱导的凋亡,处理8小时,凋亡达 26%,且完全抑制TGF-β诱导的Smad2磷酸化。[1] 1 nM LY2109761通过提高E-钙粘蛋白表达,而显著阻断迁移和入侵,而不会抑制肝癌细胞的粘附。[2]LY2109761 预处理成胶质细胞瘤细胞,通过阻断TGF-β信号而增强细胞的放射敏感性。LY2109761(10 μM) 作用于GBM衍生的癌干细胞样细胞(CSLC), 降低自我更新和细胞增殖,而与辐射联合处理可显著增强。[3]
细胞实验 细胞系 Colo357FG/GLT, 和 Colo357L3.6pl/GLT
浓度 溶于DMSO, 终浓度为~10 μM
孵育时间 48小时
方法 使用剂量不断增高的LY2109761 (~10 μM) 处理细胞48 小时。移除含药物的培养基,使用PBS冲洗细胞两次,然后加入新鲜培养基。温育5天后,通过MTT法获得相对存活细胞数。
实验图片 检测方法 检测指标 实验图片 PMID
Western blot CDK2 / CDK4 / Cyclin D1 / p-Rb β-catenin / MMP-9 / MMP-2 / nm23 / uPA / COX-2 E-cadherin p-Smad2 / Smad 19909744
体内研究(In Vivo)
体内研究活性 LY2109761 (50 mg/kg) 单独处理,或与Gemcitabine (25 mg/kg) 联用处理L3.6pl/GLT 移植瘤小鼠模型,显著降低肿瘤体积,分别降低~70%和~90%, 延长寿命,半数生存期分别为45.0 天和77.5天,且降低自发性腹腔转移。[1]与体外作用效果一致, LY2109761单独或与辐射联合处理原位 CSLC成胶质细胞瘤模型,显著抑制肿瘤生长,分别抑制43.4% 和76.3%,降低肿瘤侵袭和肿瘤血管密度,且作用于U87MG移植瘤小鼠模型,显著增强辐射诱导的肿瘤生长延迟。[3]
动物实验 Animal Models 原位移植L3.6pl/GLT 细胞的无胸腺裸鼠
Dosages 50 mg/kg
Administration 口服处理,每天两次

化学信息&溶解度

分子量 441.52 分子式

C26H27N5O2

CAS号 700874-71-1 SDF Download LY2109761 SDF
Smiles C1CC2=C(C(=NN2C1)C3=CC=CC=N3)C4=C5C=CC(=CC5=NC=C4)OCCN6CCOCC6
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次:

DMSO : 9 mg/mL ( 20.38 mM; DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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