TAK-659

TAK-659是一种有效的、选择性的SYK抑制剂。IC50为3.2 nM。对其他激酶具有选择性,对FLT3也能有效抑制,IC50为4.6 nM。

TAK-659 Chemical Structure

TAK-659 Chemical Structure

CAS: 1952251-28-3

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Syk抑制剂选择性比较

生物活性

产品描述 TAK-659是一种有效的、选择性的SYK抑制剂。IC50为3.2 nM。对其他激酶具有选择性,对FLT3也能有效抑制,IC50为4.6 nM。
靶点
Syk [1]
(Cell-free assay)
FLT3 [1]
(Cell-free assay)
ZAP-70 [1]
(TR-FRET assays)
JAK3 [1]
(Cell-free assay)
VEGFR2 [1]
(Cell-free assay)
3.2 nM 4.6 nM 75 nM 114 nM 135 nM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性 在细胞增殖试验中,TAK-659对SYK依赖性细胞系(OCI-LY10)具有抑制作用。在B淋巴细胞中,细胞对TAK-659的敏感性与其携带的能影响SYK活性的突变有关。TAK-659对附着原发肿瘤细胞或实体肿瘤细胞系没有毒性作用。在细胞活力检测试验中,FLT3-ITD依赖性细胞系(MV4-11和MOLM-13)对TAK-659敏感。而具有野生型FLT3的RS4-11(ALL细胞系)和RA1(Burkitt's淋巴细胞株)则对TAK-659不敏感[1]。在培养的人肿瘤细胞中,TAK-659可有效地抑制造血来源细胞的生长,浓度为在敏感株中产生半量最大反应的EC50值(11-775 nM)。在许多激酶中,TAK-659对SYK和FLT3的选择性高于其他290多种蛋白激酶50倍以上[2]。在原代CLL细胞和Burkitt's淋巴细胞共培养体系中,TAK-659抑制Syk的激活和BCR信号。在悬浮的原代CLL细胞培养基中,TAK-659可在BCR刺激后引起SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2和STAT3磷酸化的减少,呈剂量依赖性。TAK-659抑制Syk,诱导CLL细胞凋亡、抑制BCR及共培养来源的生存信号。TAK-659在原代CLL细胞中抑制对BMSC, CXCL12和CXCL13的趋化性、抑制微环境诱导的化学抗性。TAK-659不抑制TCR信号及从CLL患者中分离的原代T细胞中T细胞激活的分子生物学特征[3]
细胞实验 细胞系 MV4-11和MOLM-13细胞
浓度 --
孵育时间 72 或 96 hours
方法

将细胞置于37℃、5-8% CO2的培养箱中进行培养,对于血液和实体瘤细胞系,用MTS检验化合物对细胞活力的抑制作用。将细胞接种于96孔组织培养板中,在37°C/5% CO2环境中培养24小时,然后加入化合物或DMSO对照。处理72或96小时后,加入MTS进行反应,然后获取OD 490nm。为了描绘量效曲线,用系列稀释浓度的化合物处理细胞,每个浓度两个复孔。

体内研究(In Vivo)
体内研究活性 在小鼠体内试验中,TAK-659阻止anti-lgD刺激下产生的外周血B细胞中CD86的表达。在依赖于FLT3的MV4-11移植瘤模型中,连续20天进行TAK-659给药,剂量为60 mg/kg,可引起肿瘤消退[1]。在血浆和尿液中进行初步的药代动力学检测数据表明,TAK-659吸收很快(平均Tmax为2-3小时);在稳态药物暴露下,具有中等变异性(40-50% CV for DN-AUCtau);平均峰谷比值为3.2-4.2;在15天(每日一次)的给药后,平均累积达到2.1-2.6倍。原型药的肾清除率占表观口服清除率的30-34%。经口服途径给药TAK-659在实体瘤或淋巴瘤患者中,具有可观的药代动力学特征和安全性,可连续每日一次剂量口服[4]
动物实验 Animal Models Athymic nude mice
Dosages 10, 30, 60 mg/kg QD
Administration 口服填喂
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03772288 Withdrawn
Lymphoma Non-Hodgkin
Calithera Biosciences Inc|Nektar Therapeutics
April 3 2019 Phase 1
NCT03338881 Withdrawn
Advanced Solid Neoplasms|Lymphoma Neoplasms
Calithera Biosciences Inc
May 10 2018 Phase 1
NCT03359733 Withdrawn
Lymphoma Malignant|Advanced Solid Neoplasms
Calithera Biosciences Inc
February 28 2018 Phase 1
NCT03357627 Completed
Lymphoma Non-Hodgkin|Lymphoma Large B-cell Diffuse|Lymphoma Follicular
Calithera Biosciences Inc
February 16 2018 Phase 1
NCT03123393 Terminated
Diffuse Large B-cell Lymphoma
Calithera Biosciences Inc
October 10 2017 Phase 2

化学信息&溶解度

分子量 380.85 分子式

C17H21FN6 .HCl

CAS号 1952251-28-3 SDF Download TAK-659 SDF
Smiles CN1C=C(C=N1)C2=NC(=C(C3=C2C(=O)NC3)F)NC4CCCCC4N.Cl
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次:

Water : 2 mg/mL

DMSO : Insoluble ( DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Ethanol : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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