Selumetinib (AZD6244)
For research use only. Not for use in humans.
目录号：S1008 别名： ARRY-142886
Molecular Weight(MW): 457.68
Selumetinib (AZD6244)是一种有效，高选择性的MEK抑制剂，对MEK1的IC50为14 nM，对MEK2的Kd值为530 nM。它也抑制ERK1/2磷c酸化，IC50为10 nM，对p38α， MKK6， EGFR， ErbB2， ERK2， B-Raf等没有抑制作用。Selumetinib可抑制细胞增殖、迁移并诱导凋亡。Phase 3。
产品安全说明书
MEK抑制剂选择性比较
生物活性
| 产品描述 | Selumetinib (AZD6244)是一种有效，高选择性的MEK抑制剂，对MEK1的IC50为14 nM，对MEK2的Kd值为530 nM。它也抑制ERK1/2磷c酸化，IC50为10 nM，对p38α， MKK6， EGFR， ErbB2， ERK2， B-Raf等没有抑制作用。Selumetinib可抑制细胞增殖、迁移并诱导凋亡。Phase 3。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 特性 | AZD6244是第一个处于随机二期研究的MEK抑制剂。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 靶点 |
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| 体外研究 |
AZD6244是ATP非竞争性的抑制剂，在IC50浓度小于40 nM时使ERK1/2的磷酸化作用失活。AZD6244也通过抑制ERK1/2和p90RSK的磷酸化抑制原代HCC细胞的生长，同时伴随着caspase-3和caspase-7分裂的加强, 及断裂的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的增多。AZD6244在P38，JNK，PI3K，及MEK5/ERK5通路中的作用不大。[1]AZD6244对感知乳腺癌细胞系中的raf突变和非小细胞肺癌细胞系中的ras突变很灵敏。[2] |
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| Cell Data |
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| Assay |
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| 体内研究 | 活体研究显示AZD6244在2-1318, 5-1318, 及26-1004 4-1318移植物中明显抑制ERK1/2的磷酸化，并且在原代2-1318细胞中通过激活caspase通路诱导细胞凋亡。[1]HT-29移植瘤是携带B-raf突变的直肠瘤模型，AZD6244 在100mg/kg剂量时可以抑制HT-29移植瘤中肿瘤的增长，并且AZD6244作用下的肿瘤指数比吉西他滨作用下的肿瘤指数要好[3]。另外，AZD6244可以抑制HCC移植瘤的增长，HCC移植瘤的增长与细胞凋亡的增多，及细胞周期调控的减量调节有关。包括：cyclin D1, cdc-2, CDK 2 ,CDK4, cyclin B1, 及 c-Myc。[4] |
推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)
| 激酶实验： |
- 合并
激酶实验: 在杆状病毒感染的hi5昆虫细胞中表达的组成型的氮端用六聚组氨酸标记的MEK1，通过金属亲和层析、离子交换及凝胶过滤纯化。MEK1的活性评估通过测量[γ-33P]ATP 作用于ERK2的示踪[γ-33P]磷酸的渗透率。实验在96孔板中进行，保温混合物由25 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 5 mM β-甘油磷酸 100 μM 原钒酸钠, 5 mM DTT, 5 nM MEK1, 1 μM ERK2, 和AZD6244 (溶解在 1% DMSO)组成。加入10 μM ATP (0.5 μC k[γ-33P]ATP/每孔)反应开始，然后在室温下温育45分钟。加入同等量的25%的三氯乙酸反应停止，使蛋白沉淀。沉淀的蛋白加到玻璃纤维过滤板上，用0.5%的磷酸冲洗掉过量的示踪ATP，然后在液体闪烁计数管中计算放射性。通过在反应混合物中改变ATP的量来决定ATP相关性。 |
|---|---|
| 细胞实验： |
- 合并
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| 动物实验： |
- 合并
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参考文献
- [1] Huynh H, et al, Mol Cancer Therapy, 2007, 6 (1), 138-146
- [2] Garon EB, et al, Mol Cancer Thera, 2010, 9 (7), 1985-1994.
- [3] Yeh TC, et al, Clin Cancer Res, 2007, 13 (5), 1576-1583.
- [4] Huynh H, et al, Mol Cancer Ther, 2007, 6 (9), 2468-2476.
- [5] Davies BR, et al. Mol Cancer Ther, 2007, 6(8), 2209-2219.
- [6] Morelli MP, et al. Clin Cancer Res, 2012, 18(4), 1051-1062.
- [7] Yuen JS, et al. Int J Oncol, 2012, 41(2), 712-720.
- [8] Leboeuf R, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(6), 2194-2201.
- [9] Emery CM,, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(48), 20411-20416.
- [10] Friday BB, et al. Cancer Res, 2008, 68(15), 6145-6153.
- [11] Huynh H, et al. J Hepatol, 2010, 52(1), 79-87.
- [12] Diep CH, et al. Clin Cancer Res, 2011, 17(9), 2744-2756.
- [13] Davis MI, et al. Nat Biotechnol. 2011, 29(11):1046-51.
溶解度 (25°C)
| 体外 | DMSO | 91 mg/mL warmed (198.82 mM) |
|---|---|---|
| Water | Insoluble | |
| Ethanol | Insoluble | |
| 体内 |
从左到右依次将纯溶剂加入产品，现配现用(数据来自Selleck实验检测而非文献)： 4% DMSO+30% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O |
5mg/mL |
* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的，可能会和文献中提供的溶解度有所差异，这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。请按照顺序依次加入各个纯溶剂。
化学数据
| 分子量 | 457.68 |
|---|---|
| 化学式 | C17H15BrClFN4O3 |
| CAS号 | 606143-52-6 |
| 储存条件 |
粉状 溶于溶剂 |
| 别名 | ARRY-142886 |
动物体内配方计算器 (澄清溶液)
| 第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量） | ||||||||||
| 给药剂量 | mg/kg |  |
动物平均体重 | g | |
每只动物给药体积 | ul | |
动物数量 | 只 |
| 第二步：请输入动物体内配方组成（不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方） | ||||||||||
| % DMSO % % Tween 80 % ddH2O | ||||||||||
| 计算重置 | ||||||||||
计算结果:
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL，
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
1. 首先保证母液是澄清的；
2.
一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
计算器
摩尔浓度计算器
本计算器可帮助您计算出特定溶液中溶质的质量、溶液浓度和体积之间的关系，公式为:
质量 (mg) = 浓度 (mM) x 体积 (mL) x 分子量 (g/mol)
摩尔浓度计算公式
*在配置溶液时，请务必参考Selleck产品标签上、MSDS / COA（可在Selleck的产品页面获得）批次特异的分子量使用本工具。
稀释计算器
用本工具协助配置特定浓度的溶液，使用的计算公式为：
开始浓度 x 开始体积 = 最终浓度 x 最终体积
稀释公式
稀释公式一般简略地表示为: C1V1 = C2V2 ( 输入 输出 )
在配置溶液时，请务必参考Selleck产品标签上、MSDS / COA（可在Selleck的产品页面获得）批次特异的分子量使用本工具。.
分子量计算器
通过输入化合物的化学式来计算其分子量：
注：化学分子式大小写敏感。C10H16N2O2 c10h16n2o2
摩尔浓度计算器
临床试验信息
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|---|
| NCT03433183 | Active not recruiting | Drug: Selumetinib|Drug: Sirolimus | Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors|Neurofibromatosis 1 | Sarcoma Alliance for Research through Collaboration|United States Department of Defense|AstraZeneca | October 2 2019 | Phase 2 |
| NCT03326388 | Recruiting | Drug: Selumetinib | Neurofibromatosis Type 1|Plexiform Neurofibroma|Optic Nerve Glioma | Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust|AstraZeneca | September 26 2019 | Phase 1|Phase 2 |
| NCT03833427 | Recruiting | Drug: Selumetinib|Biological: Pembrolizumab | Advanced/Metastatic Solid Tumors | Merck Sharp & Dohme Corp. | March 18 2019 | Phase 1 |
| NCT03745989 | Recruiting | Drug: MK-8353|Drug: Selumetinib | Solid Tumors | Merck Sharp & Dohme Corp. | February 22 2019 | Phase 1 |
| NCT03705507 | Recruiting | Drug: Selumetinib|Drug: Dexamethasone | Acute Lymphoblastic Leukemia|Acute Lymphoblastic Leukemia Adult|Acute Lymphoblastic Leukemia Pediatric|Acute Lymphoblastic Leukemia in Relapse|Acute Lymphoblastic Leukemia Recurrent | University of Birmingham|Cancer Research UK|AstraZeneca | May 18 2018 | Phase 1|Phase 2 |
技术支持
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常见问题及建议解决方法
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问题 1：
How about the solubility of S1008? How to prepare for the solution if I need to do the in vivo experiments?
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回答：
S1008 AZD6244 in vehicle 5% DMSO+30% PEG 300+ddH2O will be a suspension for oral administration. If you want a clear solution for injection, you can dissolve it in 4% DMSO+30% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O.
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