AG-14361

目录号:S2178

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AG14361是一种有效的PARP1抑制剂,无细胞试验中Ki为<5 nM。它比benzamides至少有效1000倍。

AG-14361 Chemical Structure

CAS: 328543-09-5

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PARP抑制剂选择性比较

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生物活性

产品描述 AG14361是一种有效的PARP1抑制剂,无细胞试验中Ki为<5 nM。它比benzamides至少有效1000倍。
特性 AG14361是第一个高效的PARP-1抑制剂,具有选择性和体内活性,增强化疗和放射治疗人类癌症。
靶点
PARP1 [1]
(Cell-free assay)
<5 nM(Ki)
体外研究

AG14361比Benzamides至少有效1×103倍。AG14361作用于透性化SW620细胞和完整SW620细胞时,IC50分别为29 nM 和14 nM。AG14361结合到鸡PARP-1的催化结构域的晶体分析显示AG14361三环环系统位于氨基酸残基Trp861,His862,Gly863,Tyr896,Phe897,Ala898,Lys903,Ser904,Tyr907和Glu988组成的“口袋”中。AG14361与 Ser904和Gly863形成重要氢键,与Glu988形成水介导的氢键。AG14361诱导的生长受抑制不是因为与PARP-1相关的效果,因为在比GI50浓度低很多时(≤1 μM),也可观察到PARP-1最大抑制效果。0.4 μM AG14361不影响癌细胞基因表达或生长,但是提高 Temozolomide 和Topotecan抗增殖活性,且作用于LoVo细胞,抑制从潜在的致命γ辐射损伤中恢复,抑制达73%。此外, 0.4 μM AG14361不会大幅改变基因表达。0.4 μM AG14361处理A549细胞17小时后,不会改变6800 种基因表达。因此,虽然0.4 μM AG14361 抑制85%以上细胞PARP-1 活性,但是AG14361 不改变基因表达和细胞增殖,说明低浓度AG14361的细胞作用效果是特异性抑制 PARP-1。处于更高的抑制生长的浓度时, AG14361 影响基因表达,但是这种影响与PARP-1受抑制无关,因为在PARP-/-和PARP-1+/+细胞中,细胞增殖一样受影响。AG14361快速吸收进血流中,分布到肿瘤和肝脏中,在大脑中检测到低浓度。组织-血药浓度比显示,AG14361保留在肿瘤组织中,随着时间的推移,在两种移植瘤模型中,在体外抑制PARP-1活性所需的肿瘤浓度过剩(2小时≥15μM)。AG14361 增强Temozolomide活性,作用于全部 MMR熟练细胞(1.5-3.3倍)的活性,但是更有效作用于MMR缺陷细胞(增强3.7-5.2倍),克服 Temozolomide阻力。相反, Benzylguanine 只提高Temozolomide作用于MMR熟练细胞的效果,而作用于MMR缺陷细胞则无效果。[2] AG14361 增强拓扑异构酶 I毒药的抑制生长作用和毒性效果。AG14361提高Camptothecin诱导DNA单链断裂的持久性。[3]

Cell Data
Cell Lines Assay Type Concentration Incubation Time Formulation Activity Description PMID
LoVo cells MY\GeY5kfGmxbjDhd5NigQ>? M{jSSmNwdmOnboTyZZRqd25idHjheEBocX[nczC1NEUh\3Kxd4ToJIlvcGmkaYTpc44hcW5iTH;Wc{Bk\WyuczygZYN1cX[rdImg[ZhxemW|c3XkJIF{KEeLNUCsJGdKPTB;MUGuNkDPxE1? NVTMWHNjOTJ3MUmwOVk>
体内研究 AG14361处理携带LoVo移植瘤的小鼠,然后进行统计学辐射,显著提高对放射疗法的敏感性。AG14361作用于移植瘤,统计学上显著提高血流,因此,可能促进药物输送到移植瘤。在体内, AG14361按无毒剂量处理,提高 Irinotecan, x射线照射, Temozolomide 诱导的 LoVo 移植瘤生长延迟,提高2到3倍。药效学实验检测, AG14361按10 mg/kg剂量腹腔注射处理SW620移植瘤至少4小时,75%以上 PARP-1活性受抑制。[1]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验:[1]
  • PARP-1活性检测实验:

    在含 20 nM PARP-1,500 μM NAD+>及[32P]NAD+(每组反应混合物中含0.1–0.3 μCi), 和激活的小牛胸腺DNA (10 μg/mL)的反应混合物中在25oC下测量全长重组人 PARP-1的活性;加入冰冻10% (wt/vol)三氯乙酸,4分钟后,反应终止。使用 Bio-Dot微量过滤装置,使渗透进酸不溶性物质的反应产物 [32P]ADP-核糖沉淀到 Whatman GF/C 玻璃纤维过滤器上,然后使用感光成像仪量化。测定0–600 nM AG14361抑制PARP-1活性的效果,通过非线性回归分析计算AG14361作用的Ki值。

细胞实验:[1]
  • Cell lines: LoVo 和SW620结肠直肠癌细胞和A549 非小细胞肺癌细胞
  • Concentrations: 0–20 μM
  • Incubation Time: 5 天
  • Method: LoVo和SW620结肠直肠细胞和A549非小细胞肺癌细胞培养在含 10% 胎牛血清(FCS)的RPMI-1640培养基上。测定在 96孔板中呈指数生长的LoVo, A549, 和SW620 细胞生长受抑制情况。使用AG14361(0–20 μM)单独处理细胞,或者和 400 μM Temozolomide联用处理细胞。培养5天后,使用10% 三氯乙酸混合细胞,然后使用sulforhodamine B对细胞进行染色。通过计算机生成曲线计算Temozolomide, Topotecan,和 AG14361单独给药或联合给药,抑制50% 生长(GI50)时的浓度
动物实验:[1]
  • Animal Models: 携带明显的,皮下SW620或 LoVo移植瘤的CD-1裸鼠
  • Dosages: 5 或15 mg/kg
  • Administration: 腹腔注射,每天一次,持续5天

溶解度(25°C)

体外

体内

从左到右依次将纯溶剂加入产品,现配现用(数据来自Selleck实验检测而非文献):
4% DMSO+ddH2O

2mg/mL

* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的,可能会和文献中提供的溶解度有所差异,这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。请按照顺序依次加入各个纯溶剂。

化学数据

分子量 320.39
化学式

C19H20N4O

CAS号 328543-09-5
储存条件 3年 -20°C 粉状
2年 -80°C 溶于溶剂

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

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