Pidnarulex (CX-5461)

Pidnarulex (CX-5461)是一种rRNA synthesis抑制剂,选择性抑制Pol I驱动的rRNA转录,在HCT-116,A375,和 MIA PaCa-2细胞中IC50为142 nM,对Pol II没有作用,对rRNA转录的抑制比对DNA复制和蛋白翻译的抑制选择性高250到300倍。

Pidnarulex (CX-5461) Chemical Structure

Pidnarulex (CX-5461) Chemical Structure

CAS: 1138549-36-6

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DNA/RNA Synthesis抑制剂选择性比较

细胞实验数据示例

细胞系 实验类型 给药浓度 孵育时间 活性描述 文献信息
SEM Proliferation assay 250 nM 24 h time dependent decrease in proliferation relative to their DMSO treated controls 26472108
RS4;11 Proliferation assay 250 nM 24 h time dependent decrease in proliferation relative to their DMSO treated controls 26472108
KOPN-8 Proliferation assay 250 nM 24 h time dependent decrease in proliferation relative to their DMSO treated controls 26472108
NALM-6 Proliferation assay 250 nM 24 h time dependent decrease in proliferation relative to their DMSO treated controls 26472108
U2-OS Cell viability assay 72 h IC50=0.5-1.5 µM 27729807
MNNG Cell viability assay 72 h IC50=0.5-1.5 µM 27729807
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
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生物活性

产品描述 Pidnarulex (CX-5461)是一种rRNA synthesis抑制剂,选择性抑制Pol I驱动的rRNA转录,在HCT-116,A375,和 MIA PaCa-2细胞中IC50为142 nM,对Pol II没有作用,对rRNA转录的抑制比对DNA复制和蛋白翻译的抑制选择性高250到300倍。
靶点
Pol I-driven transcription of rRNA [1]
(HCT-116, A375, MIA PaCa-2 cells)
142 nM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性

CX-5461能够选择性抑制HCT-116细胞中rRNA合成(Pol I IC50=142 nM;Pol II IC50 > 25 μM;选择性约200倍)。CX-5461对rRNA合成的选择性抑制在两种其他人类实体肿瘤细胞系,黑色素瘤 A375 (Pol I IC50 = 113 nM;Pol II IC50 > 25 μM)和胰腺癌MIA PaCa-2 (Pol I IC50=54 nM;Pol II IC50 ~25 mM)中得到证实。CX-5461对rRNA转录抑制作用的选择性是对DNA复制和蛋白质翻译的250~300倍。CX-5461对一组人类癌细胞系表现出光谱抗增殖活性,但是对非转化的人类细胞的作用活性很小。所有测试细胞系的中值EC50为147 nM,所有正常细胞系的EC50值大约为5, 000 nM。对HCT-116,A375,和MIA PaCa-2细胞系的抗增殖剂量响应评估的得到的EC50值分别为167,58,和74 nM。CX-5461通过p53-不依赖过程,诱导固体肿瘤细胞自吞噬或衰老,但不诱导细胞凋亡。[1]

激酶实验 Pol I 和 Pol II 转录活性检测
两个寿命短暂的RNA转录物(半衰期~20-30 分钟),一个由聚合酶I产生,另一个由聚合酶II产生,通过qRT-PCR定量,作为CX-546对转录的相关作用的测量。45S前体rRNA作为聚合酶I转录物,原癌基因c-myc作为聚合酶II转录物的对比。聚合酶I和聚合酶II转录物均会被通常的细胞应激影响。为最小化应激作用的潜在影响,将细胞在测试试剂下仅暴露很短的时间(2 小时)。如果CX-5461影响它们的合成,暴露的时间足以使这些转录物减少90%以上。
细胞实验 细胞系 一组癌细胞和正常细胞系
浓度 0-2 μM
孵育时间 96小时
方法

将细胞接种在96孔板,第二天用剂量响应的CX-5461处理96小时。细胞活性使用Alamar Blue 和CyQUANT试验测定。

实验图片 检测方法 检测指标 实验图片 PMID
Western blot Cyclin D1 / p53 / p16 53BP1 / γ-H2AX / p-ATM Bcl-2 / Bax / Caspase3 cleaved PARP / cleaved Caspase-9 / cleaved caspase-3 p-AMPK / AMPK / p-mTOR / mTOR EG5 / Histone H3 / p-Histone H3 (S10) 29631594
Immunofluorescence Vimentin / Phalloidin / Snail1 Rictor / Calnexin Fibrillarin LC3 γH2AX / 53BP1 / RPA / RAD51 chromosome / telomere F-actin / Aurora B 31068593
Growth inhibition assay Cell viability 26061708
体内研究(In Vivo)
体内研究活性

异种移植人固体肿瘤的小鼠模型中,CX-5461口服生物可利用,且在体内具有抗肿瘤活性。CX-5461显示出显著的MIA PaCa-2 TGI,在第31天,TGI 为69%。同样的,CX-5461表现出显著的A375 TGI,第32天的TGI为79%。[1]

动物实验 Animal Models 5×106 MIA Paca-2 和 A375 癌细胞皮下注射到5-6周大雌性无胸腺小鼠的右侧面
Dosages 50 mg/kg
Administration CX-5461通过口服给药,每天一次或每3天一次。
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT02719977 Completed
Cancer
Canadian Cancer Trials Group|Senhwa Biosciences Inc.|Stand Up To Cancer
June 13 2016 Phase 1

化学信息&溶解度

分子量 513.61 分子式

C27H27N7O2S

CAS号 1138549-36-6 SDF Download Pidnarulex (CX-5461) SDF
Smiles CC1=CN=C(C=N1)CNC(=O)C2=C3N(C4=CC=CC=C4S3)C5=C(C2=O)C=CC(=N5)N6CCCN(CC6)C
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次:

DMSO : 0.02 mg/mL ( (0.03 mM) ;DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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常见问题及建议解决方法

问题 1:
I want to make it for further in vivo treatment. I

回答:
The solubility of this compound is poor in common vehicles. It can be dissolved in DMF at 3 mg/ml with warming.

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