Pidnarulex (CX-5461)

目录号:S2684

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Pidnarulex (CX-5461)是一种rRNA synthesis抑制剂,选择性抑制Pol I驱动的rRNA转录,在HCT-116,A375,和 MIA PaCa-2细胞中IC50为142 nM,对Pol II没有作用,对rRNA转录的抑制比对DNA复制和蛋白翻译的抑制选择性高250到300倍。

Pidnarulex (CX-5461) Chemical Structure

CAS: 1138549-36-6

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DNA/RNA Synthesis抑制剂选择性比较

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生物活性

产品描述 Pidnarulex (CX-5461)是一种rRNA synthesis抑制剂,选择性抑制Pol I驱动的rRNA转录,在HCT-116,A375,和 MIA PaCa-2细胞中IC50为142 nM,对Pol II没有作用,对rRNA转录的抑制比对DNA复制和蛋白翻译的抑制选择性高250到300倍。
靶点
Pol I-driven transcription of rRNA [1]
(HCT-116, A375, MIA PaCa-2 cells)
142 nM
体外研究

CX-5461能够选择性抑制HCT-116细胞中rRNA合成(Pol I IC50=142 nM;Pol II IC50 > 25 μM;选择性约200倍)。CX-5461对rRNA合成的选择性抑制在两种其他人类实体肿瘤细胞系,黑色素瘤 A375 (Pol I IC50 = 113 nM;Pol II IC50 > 25 μM)和胰腺癌MIA PaCa-2 (Pol I IC50=54 nM;Pol II IC50 ~25 mM)中得到证实。CX-5461对rRNA转录抑制作用的选择性是对DNA复制和蛋白质翻译的250~300倍。CX-5461对一组人类癌细胞系表现出光谱抗增殖活性,但是对非转化的人类细胞的作用活性很小。所有测试细胞系的中值EC50为147 nM,所有正常细胞系的EC50值大约为5, 000 nM。对HCT-116,A375,和MIA PaCa-2细胞系的抗增殖剂量响应评估的得到的EC50值分别为167,58,和74 nM。CX-5461通过p53-不依赖过程,诱导固体肿瘤细胞自吞噬或衰老,但不诱导细胞凋亡。[1]

Cell Data
Cell Lines Assay Type Concentration Incubation Time Formulation Activity Description PMID
MNNG MmTrR4VtdCC4aXHibYxqfHliYYPzZZk> NVnYfnA{PzJiaB?= MVrJR|UxRTBwNT2xMlUhyrWP NVftSYJ1RGFidHHy[4V1RSehYnzhcosoKGi{ZX[9K4h1fHC|Oj:vdJVjdWWmLn7jZokvdmyvLn7pbE5od3ZxMke3Nlk5ODdpPkK3O|I6QDB5PD;hQi=>
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RS4;11 NEG2SVhRem:uaX\ldoF1cW:wIHHzd4F6 NVHhbmNJOjVyIH7N MXOyOEBp MkfkeIlu\SCmZYDlcoRmdnRiZHXjdoVie2ViaX6gdJJwdGmoZYLheIlwdiC{ZXzheIl3\SC2bzD0bIVqeiCGTWPPJJRz\WG2ZXSgZ49vfHKxbIO= NH20bVk9[SC2YYLn[ZQ:L1:kbHHub{chcHKnZk2nbJR1eHN8Lz;weYJu\WRwbnPibU5vdG1wbnnoModwfi9{NkS3NlExQCd-Mk[0O|IyODh:L3G+
SEM NFfheGxRem:uaX\ldoF1cW:wIHHzd4F6 NIn4NokzPTBibl2= M2HNb|I1KGh? NF7ON4F1cW2nIHTldIVv\GWwdDDk[YNz\WG|ZTDpckBxem:uaX\ldoF1cW:wIILlcIF1cX[nIITvJJRp\Wm{IFTNV28hfHKnYYTl[EBkd262cn;sdy=> MXG8ZUB1[XKpZYS9K39jdGGwazegbJJm\j1paIT0dJM7Ny:ydXLt[YQvdmOkaT7ucI0vdmmqLnfvek8zPjR5MkGwPEc,OjZ2N{KxNFg9N2F-
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Assay
Methods Test Index PMID
Western blot Cyclin D1 / p53 / p16 53BP1 / γ-H2AX / p-ATM Bcl-2 / Bax / Caspase3 cleaved PARP / cleaved Caspase-9 / cleaved caspase-3 p-AMPK / AMPK / p-mTOR / mTOR EG5 / Histone H3 / p-Histone H3 (S10) 29631594 28369725 27729807 30049386
Immunofluorescence Vimentin / Phalloidin / Snail1 Rictor / Calnexin Fibrillarin LC3 γH2AX / 53BP1 / RPA / RAD51 chromosome / telomere F-actin / Aurora B 31068593 25089620 27729611 28211448 28369725
Growth inhibition assay Cell viability 26061708
体内研究 异种移植人固体肿瘤的小鼠模型中,CX-5461口服生物可利用,且在体内具有抗肿瘤活性。CX-5461显示出显著的MIA PaCa-2 TGI,在第31天,TGI 为69%,与gemcitabine (63% TGI)相当。Gemcitabine是一种阳性对照,其每3天以120 mg/kg腹腔内给药。同样的,CX-5461表现出显著的A375 TGI,第32天的TGI为79%。[1]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验:[1]
  • Pol I 和 Pol II 转录活性检测:

    两个寿命短暂的RNA转录物(半衰期~20-30 分钟),一个由聚合酶I产生,另一个由聚合酶II产生,通过qRT-PCR定量,作为CX-546对转录的相关作用的测量。45S前体rRNA作为聚合酶I转录物,原癌基因c-myc作为聚合酶II转录物的对比。聚合酶I和聚合酶II转录物均会被通常的细胞应激影响。为最小化应激作用的潜在影响,将细胞在测试试剂下仅暴露很短的时间(2 小时)。如果CX-5461影响它们的合成,暴露的时间足以使这些转录物减少90%以上。

细胞实验:[1]
  • Cell lines: 一组癌细胞和正常细胞系
  • Concentrations: 0-2 μM
  • Incubation Time: 96小时
  • Method: 将细胞接种在96孔板,第二天用剂量响应的CX-5461处理96小时。细胞活性使用Alamar Blue 和CyQUANT试验测定。
动物实验:[1]
  • Animal Models: 5×106 MIA Paca-2 和 A375 癌细胞皮下注射到5-6周大雌性无胸腺小鼠的右侧面
  • Dosages: 50 mg/kg
  • Administration: CX-5461通过口服给药,每天一次或每3天一次。

溶解度(25°C)

体外

* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的,可能会和文献中提供的溶解度有所差异,这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。请按照顺序依次加入各个纯溶剂。

化学数据

分子量 513.61
化学式

C27H27N7O2S

CAS号 1138549-36-6
储存条件 3年 -20°C 粉状
2年 -80°C 溶于溶剂

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

临床试验信息

NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT02719977 Active not recruiting Drug: CX5461 Cancer Canadian Cancer Trials Group|Senhwa Biosciences Inc.|Stand Up To Cancer May 16 2016 Phase 1

(data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2022-01-17)

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常见问题及建议解决方法

问题 1:
I want to make it for further in vivo treatment. I

回答:
The solubility of this compound is poor in common vehicles. It can be dissolved in DMF at 3 mg/ml with warming.