Zelavespib (PU-H71)

目录号:S8039 别名: NSC 750424

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Zelavespib (PU-H71, NSC 750424)是有效的选择性HSP90抑制剂,IC50为51 nM。

Zelavespib (PU-H71) Chemical Structure

CAS: 873436-91-0

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生物活性

产品描述 Zelavespib (PU-H71, NSC 750424)是有效的选择性HSP90抑制剂,IC50为51 nM。
特性 Purine-based, HSP90-selective inhibitor.
靶点
HSP90 [1]
51 nM
体外研究

PU-H71(1 μM)有效抑制三阴性乳腺癌(TNBC) 细胞系MDA-MB-468, MDA-MB-231, 和HCC-1806生长,IC50分别为65, 140 和 87 nM。PU-H71(1 μM) 分别杀死80%, 65%,和80%的MDA-MB-468, MDA-MB-231, 和 HCC-1806 细胞。PU-H71 (0.25-1 μM)诱导肿瘤驱动的分子降解和失活,包括EGFR, IGF1R, HER3, c-Kit, Raf-1和 Akt。1 μM PU-H71处理24小时,增强MDA-MB-468细胞在G2-M期百分比,达到69%,通过减少CDK1和Chk1表达来介导的。PU-H71作用于TNBC,通过下调Akt和 Bcl-xL,及抑制其活性,而诱导细胞凋亡。0.5 和 1μM PU-H71作用于MDA-MB-231细胞,降低蛋白酶体介导的IRAK-1和TBK1水平,NF-κB活性分别降低约84%和90%。PU-H71显著抑制MDA-MB-231细胞入侵,1 μM时抑制90%。[1]PU-H71 (2.5 μM) 产生内质网(ER)应激,及通过XBP1 mRNA剪接(2.3倍),激活未折叠蛋白反应(UPR),且上调Grp94(3.7倍), Grp78(4.9倍), 和CHOP(48倍) 蛋白表达和ATF4(1.8倍) mRNA表达。PU-H71 (1 μM)作用于HeLa细胞,诱导细胞凋亡的线粒体途径,通过caspase而非calpain激活介导。为了应对PU-H71诱导的内质网应激,在黑色素瘤,子宫颈癌,结肠癌,肝癌和肺癌细胞,而非正常人成纤维细胞中触发细胞凋亡。PU-H71可以克服Bcl-2抗性而诱导细胞凋亡。[2]PU-H71 (30 n M) 作用于LI(1 μg/mL LPS 和 5 ng/mL IFN γ)刺激的星形胶质细胞,通过抑制NF-κB 激活,而显著降低NOS2活性(降低60%) 和表达。PU-H71作用于小胶质细胞和星形胶质细胞,具有相似的作用效果,50nM PU-H71显著降低LPS依赖性的亚硝酸盐释放。[3]

Cell Data
Cell Lines Assay Type Concentration Incubation Time Formulation Activity Description PMID
MDA-MB-468 cells NWDVV5ZyTnWwY4Tpc44h[XO|YYm= NH;XT3NKdmirYnn0c5J6KGGldHn2bZR6KGGpYXnud5QhUHOyOUCgbY4hcHWvYX6gZpJm[XO2IHPhcoNmeiCPRFGtUWIuPDZ6IHPlcIwhdGmwZTygSWM2OD1yLkCxNFIh|ryP NEjlUXkyPjN7MkiyNy=>
SKBr3 cells MUPHdo94fGhiaX7obYJqfGmxbjDhd5NigQ>? Mn6yS5Jwf3SqIHnubIljcXSrb36gbY4hcHWvYX6gZpJm[XO2IHPhcoNmeiCVS1LyN{Bk\WyuIHzpcoUhfXOrbnegV3JDNCCLQ{WwQVAvODVizszN NHTmT4UyPjN7MkiyNy=>
MCF7 cells M4rmPGZ2dmO2aX;uJIF{e2G7 NGPtflkzPCCq NEDISlJKdmirYnn0bY9vKG:oIFjzdFkxKGmwIHj1cYFvKE2FRkegZ4VtdHNiYYPz[ZN{\WRiYYOgTIVzOiCuZY\lcEBi\nSncjCyOEBpenNiYomgW4V{fGW{bjDicI91NCCLQ{WwQVAvODZizszN MmGzNVg2PzF7Mkm=
MRC5 cells NWTXO4NFS3m2b4TvfIlkcXS7IHHzd4F6 MonWR5l1d3SxeHnjbZR6KGGpYXnud5Qhdm:{bXHsJIx2dmdiZnnido9jdGG|dDDNVmM2KGOnbHygcIlv\SxiSVO1NF0yKM7:TR?= MkH4NVY{QTJ6MkO=
NCI-H1299 cells M{WxWmZ2dmO2aX;uJIF{e2G7 NVLaU4pWOTJiaB?= NHjNdWNT\WS3Y4Tpc44hcW5ib4j5[4VvKGOxboP1cZB1cW:wIILheIUhcW5iaIXtZY4hVkOLLVixNlk6KGOnbHzzJIlv[3WkYYTl[EBnd3JiMUKgbJJ{ MWSyOVM5OzlzNR?=
NCI-H69 cells NVywTJZ4TnWwY4Tpc44h[XO|YYm= MYeyOEBp M{O4dWJqdmSrbnegZYZncW6rdImgeI8hUFOSOUCgbY4hcHWvYX6gUmNKNUh4OTDj[YxteyCjZoTldkAzPCCqcoOgZpkh\my3b4Lld4NmdmOnIIDvcIFzcXqjdHnvckBie3OjeR?= MnWxNVc3ODN3NEC=
NCI-N417 cells NYXoemZpTnWwY4Tpc44h[XO|YYm= MmTyNlQhcA>? NHjGcnpDcW6maX7nJIFn\mmwaYT5JJRwKEiVUEmwJIlvKGi3bXHuJG5EUS2QNEG3JINmdGy|IHHmeIVzKDJ2IHjyd{BjgSCobIXvdoV{[2WwY3WgdI9t[XKrenH0bY9vKGG|c3H5 M4rZ[VE4PjB|NUSw
NCI-H187 cells NYnl[GtUTnWwY4Tpc44h[XO|YYm= MXGyOEBp MVzCbY5lcW6pIHHm[olvcXS7IITvJGhUWDlyIHnuJIh2dWGwIF7DTU1JOTh5IHPlcIx{KGGodHXyJFI1KGi{czDifUBndHWxcnXzZ4Vv[2VicH;sZZJqgmG2aX;uJIF{e2G7 MWOxO|YxOzV2MB?=
NCI-H510 cells NYrE[WFXTnWwY4Tpc44h[XO|YYm= MlHDNlQhcA>? MmXqRolv\GmwZzDh[oZqdmm2eTD0c{BJW1B7MDDpckBpfW2jbjDOR2kuUDVzMDDj[YxteyCjZoTldkAzPCCqcoOgZpkh\my3b4Lld4NmdmOnIIDvcIFzcXqjdHnvckBie3OjeR?= NF3QOo0yPzZyM{W0NC=>
SKBR3 cells MVPGeY5kfGmxbjDhd5NigQ>? NF7x[XUzPCCq NXzCd4hlSmmwZHnu[{Bi\m[rbnn0fUB1dyCKU2C5NEBqdiCqdX3hckBUU0KUMzDj[YxteyCjZoTldkAzPCCqcoOgZpkh\my3b4Lld4NmdmOnIIDvcIFzcXqjdHnvckBie3OjeR?= NWDGUlJnOTd4MEO1OFA>
NCI-H526 cells Mlv1SpVv[3Srb36gZZN{[Xl? M3f3O|Eh|ryP M4qxZ|I1KGh? NIjNW45DcW6maX7nJIFn\mmwaYT5JJRwKEiVUEmwJIlvKGi3bXHuJG5EUS2KNUK2JINmdGy|IHH0JFEhfU1iYX\0[ZIhOjRiaILzJIJ6KG[udX;y[ZNk\W6lZTDwc4xiemm8YYTpc44h[XO|YYm= NX\lUlY4OTd4MEO1OFA>
H69AR cells NGD0XINHfW6ldHnvckBie3OjeR?= NXPrUXlIQTZiaB?= NUjLdFdiUW6qaXLpeIlwdiCxZjDIV3A6OC2vZXTpZZRm\CCjboTpZZBweHSxdHnjJIFkfGm4aYT5JIlvKGi3bXHuJGg3QUGUIHPlcIx{KGG|c3Xzd4VlKGG|IHnu[JVkfGmxbjDv[kBk\WyuIHfyc5d1cCCjcoLld5Qh[XRiMUCgZYZ1\XJiOU[gbJJ{KGK7IIDyc5Bq\Gm3bTDpc4Rq\GVic4ThbY5qdmdvYnHz[YQh\myxdzDjfZRwdWW2com= NYntelBNOTd4MEO1OFA>
NCI-H526 cells Mne0SpVv[3Srb36gZZN{[Xl? NWrhUJVlOjRiaB?= NH76[WVDcW6maX7nJIFn\mmwaYT5JJRwKEiVUEmwJIlvKGi3bXHuJG5EUS2KNUK2JINmdGy|IHHmeIVzKDJ2IHjyd{BjgSCobIXvdoV{[2WwY3WgdI9t[XKrenH0bY9vKGG|c3H5 MmOwNVc3ODN3NEC=
Assay
Methods Test Index PMID
Western blot AKT / c-Myc / pERK / RAF1 / EWS-FLI1 / IGF-1R / PDGFRA / c-KIT / SRC EGFR / HER3 / IGF-1R / c-Kit / Raf-1 / Akt / p90RSK / CSK / Hsp70 / Hsp90 Bcl-xl / p-PDK1 / p-AKT / cPARP LYN / SYK / BTK / AKT / MEK / ERK 24388362 19416831 28114285
Growth inhibition assay Cell viability 19416831
体内研究 PU-H71按75 mg/kg剂量处理MDA-MB-231 模型, 100%完全起作用,处理37天后,肿瘤被疤痕组织所取代,伴随着降低许多增殖和抗凋亡分子,EGFR, HER3, Raf-1, Akt, 和 p-Akt分别降低80%,95%,99%,80%和65%。PU-H71 (75 mg/kg, 每周三次)抑制96%肿瘤生长,降低60%肿瘤细胞增殖,与存活和高浸润性潜能相关的 活化Akt降低85%,细胞凋亡增加6倍。[1]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验:

[1]

  • HSP90 结合试验:

    在黑色96孔微量滴定板中进行测量。通过破坏细胞膜制备细胞裂解液,冷冻在-70°C下,在添加蛋白酶和磷酸酶抑制剂的HFB[20 mM Hepes (K), pH 7.3, 50 mM KCl, 5 mM MgCl2, 20 mM Na2MoO4, 0.01% Nonidet P-40]中溶解细胞提取物。使用荧光标记的Geldanamycin(Cy3B-GM)(3 nM) 处理量不断增多的细胞裂解液,记录饱和曲线。导致极化(mP)的裂解液的量对应于竞争研究中的90%-99%结合配体。每组96孔板包含3 nM Cy3B-GM, 细胞裂解液(通过Western blot分析,使用从 HeLa 细胞纯化的Hsp90作为标准,测定量且归一化为总Hsp90) 和试验Hsp90 抑制剂,终浓度为100 μL。实验板在摇床上4°C下放置24小时,记录mP中的荧光偏振(FP)值。置换50% Cy3B-GM所需的浓度定义为EC50值。使用Analyst GT酶标仪进行FP测量。

细胞实验:

[1]

  • Cell lines: 人类三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231
  • Concentrations: ~5μM
  • Incubation Time: 3 天
  • Method:

    指数生长的MDA-MB-231细胞接种到黑色96孔微量滴定板中,在含对照(DMSO)或化合物的培养基中在指定时间在37°C下温育。每组实验条件下,实验板含3个重复孔,孔中为100μL培养基,其中每孔接种8×103个细胞。Hsp90 抑制剂处理细胞后,实验板平衡至室温(20-25°C)约30分钟,然后每孔加入100 μL CellTiter-Glo 试剂。实验板在定轨摇床上混合2分钟,然后在室温下温育15分钟到2小时。使用Analyst GT酶标仪测量每孔的发光值。

动物实验:

[1]

  • Animal Models: 人类三阴性乳腺癌移植瘤MDA-MB-231
  • Dosages: 75 mg/kg
  • Administration: 腹腔注射

溶解度(25°C)

体外

* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的,可能会和文献中提供的溶解度有所差异,这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。请按照顺序依次加入各个纯溶剂。

化学数据

分子量 512.37
化学式

C18 H21 I N6 O2 S

CAS号 873436-91-0
储存条件 3年 -20°C 粉状
2年 -80°C 溶于溶剂

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

临床试验信息

NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03935555 Recruiting Drug: PU-H71 Primary Myelofibrosis (PMF)|Post-Polycythemia Vera Myelofibrosis (Post-PV MF)|Post-Essential Thrombocythemia Myelofibrosis (Post-ET MF) Samus Therapeutics Inc. August 12 2019 Phase 1
NCT03373877 Terminated Drug: PU-H71|Drug: Ruxolitinib Myelofibrosis|Primary Myelofibrosis|Post-polycythemia Vera Myelofibrosis|Post-essential Thrombocythemia Myelofibrosis Samus Therapeutics Inc. May 24 2018 Phase 1
NCT01393509 Active not recruiting Drug: PU-H71 Metastatic Solid Tumor|Lymphoma|Myeloproliferative Neoplasms (MPN) Memorial Sloan Kettering Cancer Center July 2011 Phase 1
NCT01581541 Terminated Drug: PU-H71 Solid Tumors|Lymphoma National Cancer Institute (NCI)|National Institutes of Health Clinical Center (CC) April 26 2011 Phase 1

(data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2022-01-17)

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