首页 Cytoskeletal Signaling HSP (HSP90) inhibitor Zelavespib (PU-H71)

Zelavespib (PU-H71)

目录号：S8039 别名: NSC 750424

仅限科研使用

Zelavespib (PU-H71, NSC 750424)是有效的选择性HSP90抑制剂，IC50为51 nM。

Zelavespib (PU-H71) Chemical Structure

CAS: 873436-91-0

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生物活性

产品描述 Zelavespib (PU-H71, NSC 750424)是有效的选择性HSP90抑制剂，IC50为51 nM。
特性 Purine-based, HSP90-selective inhibitor.
靶点
HSP90 [1]
51 nM
体外研究

PU-H71(1 μM)有效抑制三阴性乳腺癌(TNBC) 细胞系MDA-MB-468, MDA-MB-231, 和HCC-1806生长，IC50分别为65, 140 和 87 nM。PU-H71(1 μM) 分别杀死80%, 65%,和80%的MDA-MB-468, MDA-MB-231, 和 HCC-1806 细胞。PU-H71 (0.25-1 μM)诱导肿瘤驱动的分子降解和失活，包括EGFR, IGF1R, HER3, c-Kit, Raf-1和 Akt。1 μM PU-H71处理24小时，增强MDA-MB-468细胞在G2-M期百分比，达到69％，通过减少CDK1和Chk1表达来介导的。PU-H71作用于TNBC，通过下调Akt和 Bcl-xL，及抑制其活性，而诱导细胞凋亡。0.5 和 1μM PU-H71作用于MDA-MB-231细胞，降低蛋白酶体介导的IRAK-1和TBK1水平，NF-κB活性分别降低约84%和90%。PU-H71显著抑制MDA-MB-231细胞入侵，1 μM时抑制90％。[1]PU-H71 (2.5 μM) 产生内质网（ER）应激，及通过XBP1 mRNA剪接（2.3倍），激活未折叠蛋白反应（UPR），且上调Grp94(3.7倍), Grp78(4.9倍), 和CHOP(48倍) 蛋白表达和ATF4(1.8倍) mRNA表达。PU-H71 (1 μM)作用于HeLa细胞，诱导细胞凋亡的线粒体途径，通过caspase而非calpain激活介导。为了应对PU-H71诱导的内质网应激，在黑色素瘤，子宫颈癌，结肠癌，肝癌和肺癌细胞，而非正常人成纤维细胞中触发细胞凋亡。PU-H71可以克服Bcl-2抗性而诱导细胞凋亡。[2]PU-H71 (30 n M) 作用于LI(1 μg/mL LPS 和 5 ng/mL IFN γ)刺激的星形胶质细胞，通过抑制NF-κB 激活，而显著降低NOS2活性(降低60%) 和表达。PU-H71作用于小胶质细胞和星形胶质细胞，具有相似的作用效果，50nM PU-H71显著降低LPS依赖性的亚硝酸盐释放。[3]
Cell Data
Cell Lines Assay Type Concentration Incubation Time Formulation Activity Description PMID
MDA-MB-468 cells NWDVV5ZyTnWwY4Tpc44h[XO|YYm= NH;XT3NKdmirYnn0c5J6KGGldHn2bZR6KGGpYXnud5QhUHOyOUCgbY4hcHWvYX6gZpJm[XO2IHPhcoNmeiCPRFGtUWIuPDZ6IHPlcIwhdGmwZTygSWM2OD1yLkCxNFIh|ryP NEjlUXkyPjN7MkiyNy=>
SKBr3 cells MUPHdo94fGhiaX7obYJqfGmxbjDhd5NigQ>? Mn6yS5Jwf3SqIHnubIljcXSrb36gbY4hcHWvYX6gZpJm[XO2IHPhcoNmeiCVS1LyN{Bk\WyuIHzpcoUhfXOrbnegV3JDNCCLQ{WwQVAvODVizszN NHTmT4UyPjN7MkiyNy=>
MCF7 cells M4rmPGZ2dmO2aX;uJIF{e2G7 NGPtflkzPCCq NEDISlJKdmirYnn0bY9vKG:oIFjzdFkxKGmwIHj1cYFvKE2FRkegZ4VtdHNiYYPz[ZN{\WRiYYOgTIVzOiCuZY\lcEBi\nSncjCyOEBpenNiYomgW4V{fGW{bjDicI91NCCLQ{WwQVAvODZizszN MmGzNVg2PzF7Mkm=
MRC5 cells NWTXO4NFS3m2b4TvfIlkcXS7IHHzd4F6 MonWR5l1d3SxeHnjbZR6KGGpYXnud5Qhdm:{bXHsJIx2dmdiZnnido9jdGG|dDDNVmM2KGOnbHygcIlv\SxiSVO1NF0yKM7:TR?= MkH4NVY{QTJ6MkO=
NCI-H1299 cells M{WxWmZ2dmO2aX;uJIF{e2G7 NVLaU4pWOTJiaB?= NHjNdWNT\WS3Y4Tpc44hcW5ib4j5[4VvKGOxboP1cZB1cW:wIILheIUhcW5iaIXtZY4hVkOLLVixNlk6KGOnbHzzJIlv[3WkYYTl[EBnd3JiMUKgbJJ{ MWSyOVM5OzlzNR?=
NCI-H69 cells NVywTJZ4TnWwY4Tpc44h[XO|YYm= MYeyOEBp M{O4dWJqdmSrbnegZYZncW6rdImgeI8hUFOSOUCgbY4hcHWvYX6gUmNKNUh4OTDj[YxteyCjZoTldkAzPCCqcoOgZpkh\my3b4Lld4NmdmOnIIDvcIFzcXqjdHnvckBie3OjeR?= MnWxNVc3ODN3NEC=
NCI-N417 cells NYXoemZpTnWwY4Tpc44h[XO|YYm= MmTyNlQhcA>? NHjGcnpDcW6maX7nJIFn\mmwaYT5JJRwKEiVUEmwJIlvKGi3bXHuJG5EUS2QNEG3JINmdGy|IHHmeIVzKDJ2IHjyd{BjgSCobIXvdoV{[2WwY3WgdI9t[XKrenH0bY9vKGG|c3H5 M4rZ[VE4PjB|NUSw
NCI-H187 cells NYnl[GtUTnWwY4Tpc44h[XO|YYm= MXGyOEBp MVzCbY5lcW6pIHHm[olvcXS7IITvJGhUWDlyIHnuJIh2dWGwIF7DTU1JOTh5IHPlcIx{KGGodHXyJFI1KGi{czDifUBndHWxcnXzZ4Vv[2VicH;sZZJqgmG2aX;uJIF{e2G7 MWOxO|YxOzV2MB?=
NCI-H510 cells NYrE[WFXTnWwY4Tpc44h[XO|YYm= MlHDNlQhcA>? MmXqRolv\GmwZzDh[oZqdmm2eTD0c{BJW1B7MDDpckBpfW2jbjDOR2kuUDVzMDDj[YxteyCjZoTldkAzPCCqcoOgZpkh\my3b4Lld4NmdmOnIIDvcIFzcXqjdHnvckBie3OjeR?= NF3QOo0yPzZyM{W0NC=>
SKBR3 cells MVPGeY5kfGmxbjDhd5NigQ>? NF7x[XUzPCCq NXzCd4hlSmmwZHnu[{Bi\m[rbnn0fUB1dyCKU2C5NEBqdiCqdX3hckBUU0KUMzDj[YxteyCjZoTldkAzPCCqcoOgZpkh\my3b4Lld4NmdmOnIIDvcIFzcXqjdHnvckBie3OjeR?= NWDGUlJnOTd4MEO1OFA>
NCI-H526 cells Mlv1SpVv[3Srb36gZZN{[Xl? M3f3O|Eh|ryP M4qxZ|I1KGh? NIjNW45DcW6maX7nJIFn\mmwaYT5JJRwKEiVUEmwJIlvKGi3bXHuJG5EUS2KNUK2JINmdGy|IHH0JFEhfU1iYX\0[ZIhOjRiaILzJIJ6KG[udX;y[ZNk\W6lZTDwc4xiemm8YYTpc44h[XO|YYm= NX\lUlY4OTd4MEO1OFA>
H69AR cells NGD0XINHfW6ldHnvckBie3OjeR?= NXPrUXlIQTZiaB?= NUjLdFdiUW6qaXLpeIlwdiCxZjDIV3A6OC2vZXTpZZRm\CCjboTpZZBweHSxdHnjJIFkfGm4aYT5JIlvKGi3bXHuJGg3QUGUIHPlcIx{KGG|c3Xzd4VlKGG|IHnu[JVkfGmxbjDv[kBk\WyuIHfyc5d1cCCjcoLld5Qh[XRiMUCgZYZ1\XJiOU[gbJJ{KGK7IIDyc5Bq\Gm3bTDpc4Rq\GVic4ThbY5qdmdvYnHz[YQh\myxdzDjfZRwdWW2com= NYntelBNOTd4MEO1OFA>
NCI-H526 cells Mne0SpVv[3Srb36gZZN{[Xl? NWrhUJVlOjRiaB?= NH76[WVDcW6maX7nJIFn\mmwaYT5JJRwKEiVUEmwJIlvKGi3bXHuJG5EUS2KNUK2JINmdGy|IHHmeIVzKDJ2IHjyd{BjgSCobIXvdoV{[2WwY3WgdI9t[XKrenH0bY9vKGG|c3H5 MmOwNVc3ODN3NEC=
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Assay
Methods Test Index PMID
Western blot AKT / c-Myc / pERK / RAF1 / EWS-FLI1 / IGF-1R / PDGFRA / c-KIT / SRC EGFR / HER3 / IGF-1R / c-Kit / Raf-1 / Akt / p90RSK / CSK / Hsp70 / Hsp90 Bcl-xl / p-PDK1 / p-AKT / cPARP LYN / SYK / BTK / AKT / MEK / ERK 24388362 19416831 28114285
Growth inhibition assay Cell viability 19416831
体内研究 PU-H71按75 mg/kg剂量处理MDA-MB-231 模型, 100％完全起作用，处理37天后，肿瘤被疤痕组织所取代，伴随着降低许多增殖和抗凋亡分子，EGFR, HER3, Raf-1, Akt, 和 p-Akt分别降低80％，95％，99％，80％和65％。PU-H71 (75 mg/kg, 每周三次)抑制96%肿瘤生长，降低60%肿瘤细胞增殖，与存活和高浸润性潜能相关的 活化Akt降低85%，细胞凋亡增加6倍。[1]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验：

[1]
  • HSP90 结合试验:

    在黑色96孔微量滴定板中进行测量。通过破坏细胞膜制备细胞裂解液，冷冻在-70°C下，在添加蛋白酶和磷酸酶抑制剂的HFB[20 mM Hepes (K), pH 7.3, 50 mM KCl, 5 mM MgCl2, 20 mM Na2MoO4, 0.01% Nonidet P-40]中溶解细胞提取物。使用荧光标记的Geldanamycin(Cy3B-GM)(3 nM) 处理量不断增多的细胞裂解液，记录饱和曲线。导致极化（mP）的裂解液的量对应于竞争研究中的90％-99％结合配体。每组96孔板包含3 nM Cy3B-GM, 细胞裂解液(通过Western blot分析，使用从 HeLa 细胞纯化的Hsp90作为标准，测定量且归一化为总Hsp90) 和试验Hsp90 抑制剂，终浓度为100 μL。实验板在摇床上4°C下放置24小时，记录mP中的荧光偏振（FP）值。置换50% Cy3B-GM所需的浓度定义为EC50值。使用Analyst GT酶标仪进行FP测量。
细胞实验：

[1]
  • Cell lines: 人类三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231
  • Concentrations: ~5μM
  • Incubation Time: 3 天
  • Method:

    指数生长的MDA-MB-231细胞接种到黑色96孔微量滴定板中，在含对照（DMSO）或化合物的培养基中在指定时间在37°C下温育。每组实验条件下，实验板含3个重复孔，孔中为100μL培养基，其中每孔接种8×103个细胞。Hsp90 抑制剂处理细胞后，实验板平衡至室温（20-25°C）约30分钟，然后每孔加入100 μL CellTiter-Glo 试剂。实验板在定轨摇床上混合2分钟，然后在室温下温育15分钟到2小时。使用Analyst GT酶标仪测量每孔的发光值。
动物实验：

[1]
  • Animal Models: 人类三阴性乳腺癌移植瘤MDA-MB-231
  • Dosages: 75 mg/kg
  • Administration: 腹腔注射

溶解度（25°C）

体外

* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的，可能会和文献中提供的溶解度有所差异，这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。请按照顺序依次加入各个纯溶剂。

化学数据

分子量 512.37
化学式

C18 H21 I N6 O2 S
CAS号 873436-91-0
储存条件 3年 -20°C 粉状
2年 -80°C 溶于溶剂

动物体内配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

mg/kg g μL 只

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果：

工作液浓度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

临床试验信息

NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03935555 Recruiting Drug: PU-H71 Primary Myelofibrosis (PMF)|Post-Polycythemia Vera Myelofibrosis (Post-PV MF)|Post-Essential Thrombocythemia Myelofibrosis (Post-ET MF) Samus Therapeutics Inc. August 12 2019 Phase 1
NCT03373877 Terminated Drug: PU-H71|Drug: Ruxolitinib Myelofibrosis|Primary Myelofibrosis|Post-polycythemia Vera Myelofibrosis|Post-essential Thrombocythemia Myelofibrosis Samus Therapeutics Inc. May 24 2018 Phase 1
NCT01393509 Active not recruiting Drug: PU-H71 Metastatic Solid Tumor|Lymphoma|Myeloproliferative Neoplasms (MPN) Memorial Sloan Kettering Cancer Center July 2011 Phase 1
NCT01581541 Terminated Drug: PU-H71 Solid Tumors|Lymphoma National Cancer Institute (NCI)|National Institutes of Health Clinical Center (CC) April 26 2011 Phase 1

(data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2022-01-17)

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