Zelavespib (PU-H71)

别名: NSC 750424

目录号：S8039 Purity: 99.01%

Zelavespib (PU-H71, NSC 750424)是有效的选择性HSP90抑制剂，IC50为51 nM。

Zelavespib (PU-H71) Chemical Structure

CAS: 873436-91-0

规格	价格	库存
10mM (1mL in DMSO)	1040.13	现货
10mg	814.29	现货
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细胞实验数据示例

细胞系	实验类型	给药浓度	孵育时间	活性描述	文献信息
NCI-H526 cells	Function assay	1 μM	24 h	Binding affinity to HSP90 in human NCI-H526 cells at 1 uM after 24 hrs by fluorescence polarization assay	17603540
MCF7 cells	Function assay		24 h	Inhibition of Hsp90 in human MCF7 cells assessed as Her2 level after 24 hrs by Western blot, IC50=0.06 μM	18571929
NCI-H1299 cells	Function assay		12 h	Reduction in oxygen consumption rate in human NCI-H1299 cells incubated for 12 hrs	25383915
NCI-H69 cells	Function assay		24 h	Binding affinity to HSP90 in human NCI-H69 cells after 24 hrs by fluorescence polarization assay	17603540
NCI-N417 cells	Function assay		24 h	Binding affinity to HSP90 in human NCI-N417 cells after 24 hrs by fluorescence polarization assay	17603540
NCI-H187 cells	Function assay		24 h	Binding affinity to HSP90 in human NCI-H187 cells after 24 hrs by fluorescence polarization assay	17603540
NCI-H510 cells	Function assay		24 h	Binding affinity to HSP90 in human NCI-H510 cells after 24 hrs by fluorescence polarization assay	17603540
SKBR3 cells	Function assay		24 h	Binding affinity to HSP90 in human SKBR3 cells after 24 hrs by fluorescence polarization assay	17603540
H69AR cells	Function assay		96 h	Inhibition of HSP90-mediated antiapoptotic activity in human H69AR cells assessed as induction of cell growth arrest at 10 after 96 hrs by propidium iodide staining-based flow cytometry	17603540
NCI-H526 cells	Function assay		24 h	Binding affinity to HSP90 in human NCI-H526 cells after 24 hrs by fluorescence polarization assay	17603540
MDA-MB-468 cells	Function assay			Inhibitory activity against Hsp90 in human breast cancer MDA-MB-468 cell line, EC50=0.0102 μM	16392823
SKBr3 cells	Growth inhibition assay			Growth inhibition in human breast cancer SKBr3 cell line using SRB, IC50=0.05 μM	16392823
MRC5 cells	Cytotoxicity assay			Cytotoxicity against normal lung fibroblast MRC5 cell line, IC50=1 μM	16392823
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生物活性

产品描述

Zelavespib (PU-H71, NSC 750424)是有效的选择性HSP90抑制剂，IC50为51 nM。

靶点

HSP90 ^[1]

51 nM

体外研究(In Vitro)
体外研究活性	PU-H71(1 μM)有效抑制三阴性乳腺癌(TNBC) 细胞系MDA-MB-468, MDA-MB-231, 和HCC-1806生长，IC50分别为65, 140 和 87 nM。PU-H71(1 μM) 分别杀死80%, 65%,和80%的MDA-MB-468, MDA-MB-231, 和 HCC-1806 细胞。PU-H71 (0.25-1 μM)诱导肿瘤驱动的分子降解和失活，包括EGFR, IGF1R, HER3, c-Kit, Raf-1和 Akt。1 μM PU-H71处理24小时，增强MDA-MB-468细胞在G2-M期百分比，达到69％，通过减少CDK1和Chk1表达来介导的。PU-H71作用于TNBC，通过下调Akt和 Bcl-xL，及抑制其活性，而诱导细胞凋亡。0.5 和 1μM PU-H71作用于MDA-MB-231细胞，降低蛋白酶体介导的IRAK-1和TBK1水平，NF-κB活性分别降低约84%和90%。PU-H71显著抑制MDA-MB-231细胞入侵，1 μM时抑制90％。^[1]PU-H71 (2.5 μM) 产生内质网（ER）应激，及通过XBP1 mRNA剪接（2.3倍），激活未折叠蛋白反应（UPR），且上调Grp94(3.7倍), Grp78(4.9倍), 和CHOP(48倍) 蛋白表达和ATF4(1.8倍) mRNA表达。PU-H71 (1 μM)作用于HeLa细胞，诱导细胞凋亡的线粒体途径，通过caspase而非calpain激活介导。为了应对PU-H71诱导的内质网应激，在黑色素瘤，子宫颈癌，结肠癌，肝癌和肺癌细胞，而非正常人成纤维细胞中触发细胞凋亡。PU-H71可以克服Bcl-2抗性而诱导细胞凋亡。^[2]PU-H71 (30 n M) 作用于LI(1 μg/mL LPS 和 5 ng/mL IFN γ)刺激的星形胶质细胞，通过抑制NF-κB 激活，而显著降低NOS2活性(降低60%) 和表达。PU-H71作用于小胶质细胞和星形胶质细胞，具有相似的作用效果，50nM PU-H71显著降低LPS依赖性的亚硝酸盐释放。^[3]
激酶实验	HSP90 结合试验
激酶实验	在黑色96孔微量滴定板中进行测量。通过破坏细胞膜制备细胞裂解液，冷冻在-70°C下，在添加蛋白酶和磷酸酶抑制剂的HFB[20 mM Hepes (K), pH 7.3, 50 mM KCl, 5 mM MgCl₂, 20 mM Na₂MoO₄, 0.01% Nonidet P-40]中溶解细胞提取物。使用荧光标记的Geldanamycin(Cy3B-GM)(3 nM) 处理量不断增多的细胞裂解液，记录饱和曲线。导致极化（mP）的裂解液的量对应于竞争研究中的90％-99％结合配体。每组96孔板包含3 nM Cy3B-GM, 细胞裂解液(通过Western blot分析，使用从 HeLa 细胞纯化的Hsp90作为标准，测定量且归一化为总Hsp90) 和试验Hsp90 抑制剂，终浓度为100 μL。实验板在摇床上4°C下放置24小时，记录mP中的荧光偏振（FP）值。置换50% Cy3B-GM所需的浓度定义为EC50值。使用Analyst GT酶标仪进行FP测量。
细胞实验	细胞系	人类三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231
	浓度	~5μM
	孵育时间	3 天
	方法	指数生长的MDA-MB-231细胞接种到黑色96孔微量滴定板中，在含对照（DMSO）或化合物的培养基中在指定时间在37°C下温育。每组实验条件下，实验板含3个重复孔，孔中为100μL培养基，其中每孔接种8×10³个细胞。Hsp90 抑制剂处理细胞后，实验板平衡至室温（20-25°C）约30分钟，然后每孔加入100 μL CellTiter-Glo 试剂。实验板在定轨摇床上混合2分钟，然后在室温下温育15分钟到2小时。使用Analyst GT酶标仪测量每孔的发光值。
实验图片	检测方法	检测指标	实验图片	PMID
	Western blot	AKT / c-Myc / pERK / RAF1 / EWS-FLI1 / IGF-1R / PDGFRA / c-KIT / SRC EGFR / HER3 / IGF-1R / c-Kit / Raf-1 / Akt / p90RSK / CSK / Hsp70 / Hsp90 Bcl-xl / p-PDK1 / p-AKT / cPARP LYN / SYK / BTK / AKT / MEK / ERK		24388362
	Growth inhibition assay	Cell viability		19416831

体内研究(In Vivo)
体内研究活性	PU-H71按75 mg/kg剂量处理MDA-MB-231 模型, 100％完全起作用，处理37天后，肿瘤被疤痕组织所取代，伴随着降低许多增殖和抗凋亡分子，EGFR, HER3, Raf-1, Akt, 和 p-Akt分别降低80％，95％，99％，80％和65％。PU-H71 (75 mg/kg, 每周三次)抑制96%肿瘤生长，降低60%肿瘤细胞增殖，与存活和高浸润性潜能相关的活化Akt降低85%，细胞凋亡增加6倍。^[1]
动物实验	Animal Models	人类三阴性乳腺癌移植瘤MDA-MB-231
	Dosages	75 mg/kg
	Administration	腹腔注射

NCT Number	Recruitment	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
临床试验信息 (data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2024-05-22)
NCT05612633	Withdrawn	Accelerated Phase MPN\|Blast Phase MPN	Samus Therapeutics Inc.	June 15 2022	Phase 2
NCT03935555	Terminated	Primary Myelofibrosis (PMF)\|Post-Polycythemia Vera Myelofibrosis (Post-PV MF)\|Post-Essential Thrombocythemia Myelofibrosis (Post-ET MF)	Samus Therapeutics Inc.	August 12 2019	Phase 1
NCT03373877	Terminated	Myelofibrosis\|Primary Myelofibrosis\|Post-polycythemia Vera Myelofibrosis\|Post-essential Thrombocythemia Myelofibrosis	Samus Therapeutics Inc.	May 24 2018	Phase 1
NCT01393509	Completed	Metastatic Solid Tumor\|Lymphoma\|Myeloproliferative Neoplasms (MPN)	Memorial Sloan Kettering Cancer Center	July 6 2011	Phase 1
NCT01581541	Terminated	Solid Tumors\|Lymphoma	National Cancer Institute (NCI)\|National Institutes of Health Clinical Center (CC)	April 26 2011	Phase 1

参考文献
[1] Caldas-Lopes E, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(20), 8368-8373. [2] Gallerne C, et al. Biochim Biophys Acta, 2013, 1833(6), 1356-1366. [3] Lisi L, et al. J Neuroimmunol, 2013, 255(1-2), 1-7.

参考文献

化学信息&溶解度

分子量	512.37	分子式	C₁₈ H₂₁ I N₆ O₂ S
CAS号	873436-91-0	SDF	--
Smiles	CC(C)NCCCN1C2=NC=NC(=C2N=C1SC3=C(C=C4C(=C3)OCO4)I)N
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1年-80°C溶于溶剂
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1个月-20°C溶于溶剂

体外溶解度
批次：

DMSO : 100 mg/mL ( (195.17 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Water : 100 mg/mL (195.17 mM)

Ethanol : 100 mg/mL (195.17 mM)

DMSO : 100 mg/mL ( (195.17 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Ethanol : 50 mg/mL (97.58 mM)

Water : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解配方批次：现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂				动物体内配方计算器
澄清溶液	saline	100.000mg/ml (195.17mM)	以 1 mL 工作液为例，取 100 mg该产品加到1ml生理盐水（0.9% NaCL溶液）中，混合均匀使其澄清，请现配现用！
均匀悬浊液	CMC-NA	≥5mg/ml	以 1 mL 工作液为例，取 5 mg该产品加到 1 ml CMC-NA 溶液中，混合均匀，即可得工作液浓度为 5 mg/ml的均匀悬浊液。
均匀悬浊液	CMC-NA	≥5mg/ml	以 1 mL 工作液为例，取 5 mg该产品加到 1 ml CMC-NA 溶液中，混合均匀，即可得工作液浓度为 5 mg/ml的均匀悬浊液。

实验计算

摩尔浓度计算器

质量	浓度	体积	分子量
=	×	×

稀释计算器分子量计算器

动物体内配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg 动物平均体重 g 每只动物给药体积 μL 动物数量只

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

计算结果：

工作液浓度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH₂O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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