MK-5108 (VX-689)

目录号:S2770

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MK-5108 (VX-689)是一种高选择性的Aurora A抑制剂,无细胞试验中IC50为0.064 nM,作用于Aurora A比作用于Aurora B/C选择性高220和190倍,作用于TrkA的选择性低100倍。MK-5108 (VX-689) 可诱导自噬。Phase 1。

MK-5108 (VX-689) Chemical Structure

CAS: 1010085-13-8

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Aurora Kinase抑制剂选择性比较

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生物活性

产品描述 MK-5108 (VX-689)是一种高选择性的Aurora A抑制剂,无细胞试验中IC50为0.064 nM,作用于Aurora A比作用于Aurora B/C选择性高220和190倍,作用于TrkA的选择性低100倍。MK-5108 (VX-689) 可诱导自噬。Phase 1。
靶点
Aurora A [1]
(Cell-free assay)
0.064 nM
体外研究

MK-5108 抑制Aurora-A 活性,是ATP竞争性抑制剂。与其他蛋白激酶相比,MK-5108 高度选择性作用于Aurora-A。MK-5108只有抑制一种激酶(TrkA)时,选择性<100倍。MK-5108抑制Aurora-A时选择性比MLN8054高。与诱导产生pHH3阳性细胞相一致,MK-5108 诱导细胞在G2-M 期累积。MK-5108抑制肿瘤细胞增殖,包括HCC1143, AU565, MCF-7, HCC1806和 CAL85-1,IC50分别为0.42 μM, 0.45 μM, 0.52 μM, 0.56μM 和0.74 μM。[1] MK-5108作用于LEIO285, LEIO505和SK-LSM1细胞,降低细胞活性,这种作用存在剂量依赖性,IC50约为100 nM。MK-5108处理48和72小时后,提高细胞在G2/M 期的比例。与DMSO处理的对照组相比,在相同时间点 MK-5108 显著提高Caspase 3/7活性。MK-5108作用于LEIO505细胞24小时而不是48或72小时,使细胞在G2/M期积累。MK-5108 使ULMS 细胞系停在M期,MK-5108降低Gemcitabine作用于LEIO285细胞的IC50值,但是提高Gemcitabine 作用于LEIO505和SK-LMS1细胞的IC50值。[2]

Cell Data
Cell Lines Assay Type Concentration Incubation Time Formulation Activity Description PMID
BL21 (DE3) Rosetta NWXsb5hvTnWwY4Tpc44h[XO|YYm= MXGzNEBucW6| MknJTY5pcWKrdHnvckBw\iCKaYOteIFo\2WmIHj1cYFvKEG3cn;yZUBCKGurbnHz[UApOTJ{IITvJFQxKHKnc3nkeYV{MSCneIDy[ZN{\WRiaX6gSZNkcGW{aXPobYEh[2:uaTDCUFIyKCiGRUOpJHJwe2W2dHGgZ4VtdHNidYPpcoch[mmxdHnufYxifGWmIGPUT|Ihe3Wkc4TyZZRmKGmwY4XiZZRm\CCob4KgN|AhdWmwczDifUBJXFKIIHHzd4F6NCCLQ{WwJF0hOC5yMECwOlQh|ryPLh?= MmnUQIEhfGG{Z3X0QUdg[myjbnunJIhz\WZ;J3j0eJB{Qi9xcIXicYVlNm6lYnmucoxuNm6raD7nc5YwOjd|OUGxN|MoRjJ5M{mxNVM{RC:jPh?=
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Assay
Methods Test Index PMID
Western blot p-Aurora A / Aurora-A / N-MYC 29262328
Growth inhibition assay Cell viability 24756365
体内研究 MK-5108 按16 mg/kg 和 32 mg/kg剂量处理,诱导产生pHH3阳性细胞。MK-5108 按8 mg/kg 和16 mg/剂量处理血浆浓度为1.7 μM 和4.4 μM。MK-5108 处理肿瘤和皮肤组织,2小时后诱导pHH3 产生,到4小时达到最高量。MK-5108 按15 mg/kg和 30 mg/kg剂量处理 显著抑制肿瘤生长,实验组平均肿瘤体积改变与对照组体积改变之比百分数 (%T/C) 处理第11天分别为10% 和−6%, 处理18天 分别为17% 和5% 。MK-5108 按以上两种剂量处理,耐药性都良好,实验动物体重降低都很小。MK-5108断断续续处理携带SW48肿瘤的裸鼠,具有显著的抗癌活性, MK-5108 按15 mg/kg和 45 mg/kg 剂量处理抑制肿瘤生长,这种作用存在剂量依赖性,处理第10天%T/C分别为35% 和7%, 处理第27天,%T/C分别为58% 和32%。[1]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验:[1]
  • 生化激酶实验:

    重组His标记的人Aurora-A蛋白在大肠杆菌中表达,然后使用 HisTrap HP柱进行纯化。 购买纯化的重组人Aurora-B和Aurora-C蛋白。在96孔板上进行5次重复实验。在20 μM ATP, 25 μM Tetra-Kemptide [RRR(GLRRASLG)4R-NH2], 每孔1.0 μCi [γ-33P]-ATP, 溶于50 mM Tris-HCl (pH 7.4)的每孔0.1 ng Aurora-A,15 mM Mg(OAc)2,及 0.2 mM EDTA 存在时,在30oC下进行 Aurora-A检测反应40分钟。为了测定 MK-5108抑制Aurora-A的效果,在不同浓度 ATP存在时,测定MK-5108的IC50值。然后,绘制IC50值的图谱,分析ATP浓度对 MK-5108的IC50 值的影响。在 15 μM ATP, 100 μM Kemptide (GLRRASLG-NH2), 每孔1.0 μCi [γ-33P]-ATP,溶于 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)的每孔5.0 ng Aurora-B, 15 mM Mg(OAc)2, 及 0.2 mM EDTA存在时,在30oC下进行Aurora-B 检测实验20分钟。 在40 μM ATP, 100 μM Kemptide, 每孔1.0 μCi [γ-33P]-ATP, 溶于10 mM MOPS-NaOH (pH 7.4)的每孔15 ng Aurora-C, 5 mM Mg(OAc)2, 1 mM (±) DTT, 及1 mM EGTA存在时,在 30oC下进行Aurora-C检测实验20分钟。加入2.0% 磷酸, Tetra-Kemptide 终止激酶反应,然后Kemptide被困在在MultiScreen-PH板上。使用0.64%磷酸冲洗孔板5次,然后使用液体闪烁计数器测定放射性。

细胞实验: [1]
  • Cell lines: HeLa-S3细胞
  • Concentrations: 0 μM-1 μM
  • Incubation Time: 12 小时
  • Method: 使用2 mM胸甘通过双胸苷阻断阻断,使HeLa-S3细胞在G1-S期同步化。冲洗细胞,接种到96孔细胞培养板中。4小时后,每孔中加入等体积的含MK-5108的培养基。 使用Nocodazole (300 nM)作为 100%对照。细胞接种12小时后,与冷甲醇混合过夜。然后使用兔磷酸组氨酸 H3(Ser28)抗体和兔IgG-Cy5抗体进行染色。使用 10 mg/mL 4',6-联脒-2-苯基吲哚对全部核区进行染色。使用IN细胞分析仪1000和10 倍物镜获得免疫组化染色的图像。获得图像后,分析数据。
动物实验:[1]
  • Animal Models: 携带HCT116肿瘤的SCID小鼠
  • Dosages: 30 mg/kg
  • Administration: 口服处理

溶解度(25°C)

体外

体内

从左到右依次将纯溶剂加入产品,现配现用(数据来自Selleck实验检测而非文献):
0.5% methylcellulose+0.2% Tween 80

30 mg/mL

* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的,可能会和文献中提供的溶解度有所差异,这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。请按照顺序依次加入各个纯溶剂。

化学数据

分子量 461.94
化学式

C22H21ClFN3O3S

CAS号 1010085-13-8
储存条件 3年 -20°C 粉状
2年 -80°C 溶于溶剂

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

技术支持

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操作手册

如果有其他问题,请给我们留言。

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