SAR125844
SAR125844是一种有效的、高选择性的Met (c-Met)激酶抑制剂，对野生型Met (c-Met)激酶具有纳摩尔级活性（IC50=4.2 nM），对H1094Y, Y1235D, M1250T, L1195V和D1228H突变体的IC50分别为0.22, 1.7, 6.5, 65和81 nM。
SAR125844 Chemical Structure
CAS: 1116743-46-4
产品质控
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c-Met抑制剂选择性比较
生物活性
| 产品描述 | SAR125844是一种有效的、高选择性的Met (c-Met)激酶抑制剂，对野生型Met (c-Met)激酶具有纳摩尔级活性（IC50=4.2 nM），对H1094Y, Y1235D, M1250T, L1195V和D1228H突变体的IC50分别为0.22, 1.7, 6.5, 65和81 nM。 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | SAR125844是一种ATP竞争性的和可逆的抑制剂。SAR125844对RON具有中等活性，RON是与MET结构相似的同系物，SAR125844抑制RON的IC50约为740 nM。SAR125844对MET激酶的选择性比对RON高100倍以上。此外，SAR125844还对其他5种激酶具有微弱的抑制活性，IC50小于300 nM，包括TRKA/NTRK1（IC50=39 nM）、TRKB/NTRK2(IC50=280 nM)、PDGFRα-V561D（IC50=55 nM）、AXL（IC50=87 nM）和MER（IC50=105 nM）。在生化实验中，SAR125844对Aurora A和Aurora B的IC50分别为320和820 nM，而在细胞中无活性--SAR125844在没有MET基因扩增的肿瘤细胞系中缺乏抗增殖活性。浓度高达25 μM时，SAR125844对tubulin仍没有活性。在细胞实验中，纳摩尔级浓度的SAR125844可抑制MET的自身磷酸化。在具有MET基因扩增或通路上瘾的细胞系中，SAR125844促进低摩尔浓度的促凋亡和抗增殖活性[2]。 |
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|---|---|---|---|---|
| 细胞实验 | 细胞系 | MKN-45, Hs 746T和SNU-5细胞 | ||
| 浓度 | -- | |||
| 孵育时间 | 1小时 | |||
| 方法 | 将细胞接种于包被有多聚赖氨酸的96孔板中，培养于完全培养基。用不同浓度的SAR125844处理1小时，然后收集细胞溶解物。 |
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| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 |
在小鼠的药代动力学研究中，SAR125844的口服生物利用度低，约为2%。其Caco-2渗透性中等。在携有异种移植瘤的雌性SCID小鼠中（接种了MET扩增的Hs 746T人源胃肿瘤细胞系），单次静脉注射20 mg/kg的SAR125844，其血浆暴露量为6190 h·ng/mL，清除率CL = 3.1 L/h/kg，分布容积较大（Vss = 4.2 L/kg）。SAR125844可被肿瘤组织快速、持续地吸收，在肿瘤组织中浓度减少的速度也比在血浆中慢。在小鼠、大鼠和狗中，SAR125844的清除率中等。在大鼠和狗中，血浆终末半衰期中等；在小鼠中，半衰期较长。其稳态下分布容积在狗中中等，而在啮齿类动物中较大[1]。在两种MET扩增的人源胃肿瘤移植模型中（SNU-5和Hs 746T），静脉注射SAR125844可引起有效的MET激酶抑制作用，对下游PI3K/AKT和RAS/MAPK通过具有显著的影响。在MET扩增的人源胃肿瘤移植瘤模型中，每天给药或是每隔一天给药（耐受浓度），SAR125844可促进浓度依赖性的肿瘤消退，而不引起体重的减少[2]。 |
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|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 8-10周龄SCID雌性小鼠 |
| Dosages | 20 mg/kg | |
| Administration | i.v. | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT02435121 | Completed | Neoplasm Malignant |
Sanofi |
November 2015 | Phase 2 |
| NCT01657214 | Completed | Neoplasm Malignant |
Sanofi |
September 2012 | Phase 1 |
| NCT01391533 | Completed | Malignant Solid Tumors |
Sanofi |
July 2011 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 550.63 | 分子式 | C25H23FN8O2S2 |
| CAS号 | 1116743-46-4 | SDF | -- |
| Smiles | C1COCCN1CCNC(=O)NC2=NC3=C(S2)C=C(C=C3)SC4=NN=C5N4N=C(C=C5)C6=CC=C(C=C6)F | ||
| 储存条件(自收到货起) | 3年 -20°C 粉状 | ||
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体外溶解度 |
DMSO : 11 mg/mL ( (19.97 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : ˂1 mg/mL Ethanol : ˂1 mg/mL |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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