Decernotinib (VX-509)
Decernotinib (VX-509)是一种有效的且选择性的JAK3抑制剂，Ki 为 2.5 nM，分别比作用于JAK1，JAK2，和 TYK2的选择性高4倍以上。Phase 2/3。
Decernotinib (VX-509) Chemical Structure
CAS: 944842-54-0
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JAK抑制剂选择性比较
生物活性
| 产品描述 | Decernotinib (VX-509)是一种有效的且选择性的JAK3抑制剂，Ki 为 2.5 nM，分别比作用于JAK1，JAK2，和 TYK2的选择性高4倍以上。Phase 2/3。 | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | 在HT-2细胞中，Decernotinib抑制IL-2刺激的HT-2 STAT-5磷酸化，人T-细胞胚细胞增殖，和CD40L/IL-4–诱导的B细胞增殖。[1] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 激酶活性试验 | |||
| VX-509对JAK3活性的作用使用放射性试验通过测量重组表达的JAK3激酶域的残余激酶活性评估。试验中各成分的终浓度如下：100 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2，1 mM dithiothreitol (DTT)，0.01% BSA，0.25 nM JAK3， 0.25 mg/ml polyE4Y，和5 μM 33P-γ-ATP (200 µCi/µmol)。VX-509的10 mM储备溶液在DMSO中制备，再将其进行其他浓度的稀释。加入底物混合物(100 mM HEPES，10 mM MgCl2，0.5 mg/ml polyE4Y，和10 μM 33P-γ-ATP)，并与VX-509储备液混合。反应通过加入酶混合物[100 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2，2 mM DTT，0.02% BSA，0.5 nM JAK3]起始。15分钟后，反应用20%三氯乙酸(TCA)淬灭。将淬灭的反应转移到GF/B过滤板，并用5% TCA洗涤三次。加入Ultimate Gold 闪烁液(50 μl)后，样品在Packard TopCountγ计数器(PerkinElmer)上计数。在这个过程中，捕获的放射性用于测量残基JAK3激酶活性。根据活性相对于VX-509滴定浓度的曲线，Ki值使用Prism软件通过将数据拟合到竞争性紧密结合抑制动力学的方程确定。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | 人B细胞 | ||
| 浓度 | ~1 μM | |||
| 孵育时间 | 6天 | |||
| 方法 | 将冷冻纯化的人B细胞解冻，洗涤，并悬浮在完全培养基中。将细胞以2 × 105细胞/孔接种到96孔板。加入VX-509，板在37°C下培育30分钟，随后用10 ng/ml IL-4结合1 μg/ml CD40L进行刺激。在其他两行中加入单独的DMSO，其中一个用IL-4或CD40L (阴性对照)刺激，另外一个用作增殖对照。板在37°C下培育6天。在第6天，细胞用[3H]胸苷脉冲处理7小时，并采集到过滤器中使用PerkinElmer-Wallace β计数器(1205 Betaplate β 液体闪烁计数器)测定反射性。数据用Softmax pro软件分析以产生IC50值。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | 在胶原诱导的关节炎大鼠模型中，VX-509 (50 mg/kg, p.o.)导致裸关节肿胀和爪重量剂量依赖性减轻，并改善爪子组织病理学。在恶唑酮诱导的迟发性过敏小鼠模型中，VX-509 (50 mg/kg, p.o.)显著抑制耳朵水肿。[1]在大鼠HvG模型中，VX-509 (50 mg/kg, p.o.)导致腘淋巴结(PLN)增生剂量依赖性抑制。[2] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠模型 |
| Dosages | 50 mg/kg q.d. | |
| Administration | p.o. | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01886209 | Completed | Drug Interactions |
Vertex Pharmaceuticals Incorporated |
June 2013 | Phase 1 |
| NCT01830985 | Completed | Rheumatoid Arthritis |
Vertex Pharmaceuticals Incorporated |
April 2013 | Phase 2|Phase 3 |
| NCT01754935 | Completed | Rheumatoid Arthritis |
Vertex Pharmaceuticals Incorporated |
January 2013 | Phase 2 |
| NCT01052194 | Completed | Rheumatoid Arthritis |
Vertex Pharmaceuticals Incorporated |
February 2010 | Phase 2 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 392.38 | 分子式 | C18H19F3N6O |
| CAS号 | 944842-54-0 | SDF | Download Decernotinib (VX-509) SDF |
| Smiles | CCC(C)(C(=O)NCC(F)(F)F)NC1=NC(=NC=C1)C2=CNC3=C2C=CC=N3 | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 78 mg/mL ( (198.78 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 78 mg/mL Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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