EPZ004777

目录号：S7353 Purity: 99.09%

EPZ004777是一种有效的，选择性的DOT1L抑制剂，无细胞试验中IC50为0.4 nM。

EPZ004777 Chemical Structure

CAS: 1338466-77-5

规格	价格	库存
10mM (1mL in DMSO)	2022.93	现货
5mg	1723.68	现货
50mg	7936.02	现货
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相关化合物库	激酶抑制剂库 FDA药物库天然产物库已知活性药物库-I 高选择性抑制剂库	点击展开

细胞实验数据示例

细胞系	实验类型	孵育时间	活性描述	文献信息
BHK	Antiviral assay	8 days	Antiviral activity against Zika virus SMGC infected in BHK cells assessed as inhibition of virus induced cytopathic effect after 8 days by CellTiter-Glo luminescent cell viability assay, IC50=35.19μM.	30170321
MV4-11	Function assay	6 days	Inhibition of DOT1L in human MV4-11 cells assessed as downregulation of HOXA9/MEIS1 mRNA expression after 6 days by real-time PCR analysis, IC50=0.7μM.	ChEMBL
MOLM13	Function assay	6 days	Inhibition of DOT1L in human MOLM13 cells assessed as downregulation of HOXA9/MEIS1 mRNA expression after 6 days by real-time PCR analysis, IC50=0.7μM.	ChEMBL
MCF10A	Function assay		Inhibition of DOT1L in human MCF10A cells assessed as reduction of H3K79 level, IC50=0.084μM.	25406853
THP1	Antiproliferative assay		Antiproliferative activity against human THP1 cells containing MLL-AF9, EC50=0.004μM.	23879463
MV4-11	Antiproliferative assay		Antiproliferative activity against human MV4-11 cells containing MLL-AF4, EC50=0.004μM.	23879463
MOLM13	Antiproliferative assay		Antiproliferative activity against human MOLM13 cells containing MLL-AF9, EC50=0.004μM.	23879463
MLL	Function assay		Inhibition of Meis1 gene expression in human MLL cells, EC50=0.7μM.	23879463
MLL	Function assay		Inhibition of Hoxa9 gene expression in human MLL cells, EC50=0.7μM.	23879463
Sf9	Function assay		Inhibition of human full length PRMT7 expressed in Sf9 cells, IC50=7.5μM.	25893041
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生物活性

产品描述

EPZ004777是一种有效的，选择性的DOT1L抑制剂，无细胞试验中IC50为0.4 nM。

靶点

DOT1L ^[1]
(Cell-free assay)

0.4 nM

体外研究(In Vitro)
体外研究活性	EPZ004777选择性抑制细胞H3K79甲基化，并抑制关键MLL融合靶基因的表达。DOT1L受抑制后，EPZ004777选择性抑制MLL基因重排的细胞系和MLL-AF9转化的小鼠造血细胞增殖。此外, EPZ004777作用于MLL基因重排的细胞系，也诱导分化和凋亡。^[1] EPZ004777选择性抑制MLL-AF10和CALM-AF10转化的小鼠造血细胞增殖。^[2]EPZ004777 抑制DOT1L后，显著降低增殖，降低MLL-AF6靶基因表达，和MLL-AF6转化的小鼠造血细胞的细胞周期停滞。^[3]
激酶实验	测定抑制剂IC50值
激酶实验	EPZ004777在DMSO中连续稀释3倍，起始浓度为1 mM，形成全部10种浓度。1 μL 等份的每种抑制剂稀释液接种到384孔微量滴定板中。100％抑制对照包括2.5 mM 终浓度的产品抑制剂S-adenosyl-L-homocysteine(SAH)。化合物与每孔40 ml 0.25 nM DOT1L(1-416) 在实验缓冲液(20 mM TRIS [pH 8.0] 10 mM NaCl, 0.002% Tween 20, 0.005% Bovine Skin Gelatin, 100 mM KCl, 和 0.5 mM DTT)中温育30分钟。每孔加入10 ml 底物开始反应，底物包括实验缓冲液（含200 nM ³H-SAM(80 Ci/mmol), 600 nM 未标记的SAM）和 20 nM 核小体 (终反应混合物中的底物都处于其各自K_m值)。反应在室温下进行120分钟，然后每孔使用10 ml 800 mM SAM淬火。测量渗透进核小体的放射性。在类似的平衡试验条件下，使用处于其各自K_m值的SAM和蛋白质/肽底物，测量一组组蛋白甲基转移酶的IC50值。
细胞实验	细胞系	人类白血病细胞系 MV4-11, THP-1, RS4;11, Kasumi-1, HL-60, REH, 和 Jurkat. SEM, KOPN-8, 697, U937 和 MOLM-13 细胞
	浓度	~50 μM
	孵育时间	14-18 天
	方法	测评人类细胞系增殖和活力，呈指数生长的细胞接种按一式三份接种在96孔板中，终体积为150 ml。在3 μM (增殖曲线), 或浓度不断增加(测定IC50) EPZ004777（高达50 μM）时，进行细胞温育。每隔3-4天，通过Guava Viacount实验测定活存细胞，最多至18天，然后使用Guava EasyCyte Plus 仪器分析。进行细胞计数时，更换生长培养基和EPZ004777，细胞分裂回每孔5×10⁴。总细胞数表现为每孔分裂调整后的活细胞。根据浓度依赖性曲线每个时间点，使用Graphpad Prism 软件，测定每种细胞系的IC50值。测定IC50值直到IC50值稳定（THP-1细胞需18天，所有其它细胞系需14天）。测评EPZ004777对转化的小鼠造血祖细胞的作用效果，两个独立转导各自病毒的细胞按每孔0.5-1×10⁵个细胞接种在24孔板，孔中含1 ml 培养基，然后使用浓度高达30 mM EPZ004777处理。进行细胞计数，每隔3-4天，在含新鲜化合物的新鲜培养基中再接种等量细胞数。MTT法检测中，第10天，收获成排再接种的细胞，然后按每孔 2×10⁴各细胞一式三份接种在含适当浓度EPZ004777的100 ml培养基中。细胞温育2.5天，然后使用10 ml MTT试剂处理3小时，在100 ml MTT-增溶缓冲液 (来自Cell Proliferation Kit I [MTT])中裂解过夜。
实验图片	检测方法	检测指标	实验图片	PMID
	Western blot	H3K79me2 H3K79me1 / H3K4me3 / H3K9me3 / H3R17me2a / H3K27me2 / H3K27me3 / H3K36me2 / H4R3me2s / H4K20me2		23138183
	Growth inhibition assay	Cell viability		25596271

体内研究(In Vivo)
体内研究活性	EPZ004777处理MLL白血病小鼠移植瘤模型，产生有效的抗肿瘤功效，且显著提高平均寿命。^[1]
动物实验	Animal Models	患MLL小鼠的移植瘤MV4-11模型
	Dosages	含100 和 150 mg/mL EPZ004777溶液的微型泵
	Administration	渗透泵

参考文献
[1] Daigle SR, et al. Cancer Cell. 2011, 20(1), 53-65. [2] Chen L, et al. Leukemia. 2013, 27(4), 813-822. [3] Deshpande AJ, et al. Blood. 2013, 121(13), 2533-2541.

参考文献

化学信息&溶解度

分子量	539.67	分子式	C₂₈H₄₁N₇O₄
CAS号	1338466-77-5	SDF	Download EPZ004777 SDF
Smiles	CC(C)N(CCCNC(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)CC2C(C(C(O2)N3C=CC4=C(N=CN=C43)N)O)O
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1年-80°C溶于溶剂
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1个月-20°C溶于溶剂

体外溶解度
批次：

DMSO : 100 mg/mL ( (185.29 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Ethanol : 100 mg/mL (185.29 mM)

Water : Insoluble

DMSO : 50 mg/mL ( (92.64 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Ethanol : 7 mg/mL (12.97 mM)

Water : Insoluble

DMSO : 100 mg/mL ( (185.29 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Ethanol : 100 mg/mL (185.29 mM)

Water : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解配方批次：现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂				动物体内配方计算器
均匀悬浊液	CMC-NA	≥5mg/ml	以 1 mL 工作液为例，取 5 mg该产品加到 1 ml CMC-NA 溶液中，混合均匀，即可得工作液浓度为 5 mg/ml的均匀悬浊液。
澄清溶液	5%DMSO 1 Corn oil 该配方已经过Selleck实验室实测。如果上述溶解方案不能满足您的需求，可联系Selleck销售提供定制化测试。	5.000mg/ml (9.26mM)	以 1 mL 工作液为例，取50μL100mg/ml的澄清DMSO储备液加到950μL玉米油中，混合均匀。工作液请现配现用！
均匀悬浊液	CMC-NA	≥5mg/ml	以 1 mL 工作液为例，取 5 mg该产品加到 1 ml CMC-NA 溶液中，混合均匀，即可得工作液浓度为 5 mg/ml的均匀悬浊液。
澄清溶液	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O 该配方已经过Selleck实验室实测。如果上述溶解方案不能满足您的需求，可联系Selleck销售提供定制化测试。	5.000mg/ml (9.26mM)	以 1 mL 工作液为例，取50μL100mg/ml的澄清DMSO储备液加到400μL PEG300中，混合均匀使其澄清；向上述体系中加入50μLTween80，混合均匀使其澄清；然后继续加入500μL ddH2O定容至 1 mL。工作液请现配现用！
均匀悬浊液	CMC-NA	≥5mg/ml	以 1 mL 工作液为例，取 5 mg该产品加到 1 ml CMC-NA 溶液中，混合均匀，即可得工作液浓度为 5 mg/ml的均匀悬浊液。

实验计算

摩尔浓度计算器

质量	浓度	体积	分子量
=	×	×

稀释计算器分子量计算器

动物体内配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg 动物平均体重 g 每只动物给药体积 μL 动物数量只

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

计算结果：

工作液浓度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH₂O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
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C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

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