EPZ004777

目录号:S7353

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EPZ004777是一种有效的,选择性的DOT1L抑制剂,无细胞试验中IC50为0.4 nM。

EPZ004777 Chemical Structure

CAS: 1338466-77-5

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产品安全说明书

Histone Methyltransferase抑制剂选择性比较

生物活性

产品描述 EPZ004777是一种有效的,选择性的DOT1L抑制剂,无细胞试验中IC50为0.4 nM。
靶点
DOT1L [1]
(Cell-free assay)
0.4 nM
体外研究

EPZ004777选择性抑制细胞H3K79甲基化,并抑制关键MLL融合靶基因的表达。DOT1L受抑制后,EPZ004777选择性抑制MLL基因重排的细胞系和MLL-AF9转化的小鼠造血细胞增殖。此外, EPZ004777作用于MLL基因重排的细胞系,也诱导分化和凋亡。[1] EPZ004777选择性抑制MLL-AF10和CALM-AF10转化的小鼠造血细胞增殖。[2]EPZ004777 抑制DOT1L后,显著降低增殖,降低MLL-AF6靶基因表达,和MLL-AF6转化的小鼠造血细胞的细胞周期停滞。[3]

Cell Data
Cell Lines Assay Type Concentration Incubation Time Formulation Activity Description PMID
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Assay
Methods Test Index PMID
Western blot H3K79me2 H3K79me1 / H3K4me3 / H3K9me3 / H3R17me2a / H3K27me2 / H3K27me3 / H3K36me2 / H4R3me2s / H4K20me2 23138183 21741596
Growth inhibition assay Cell viability 25596271
体内研究 EPZ004777处理MLL白血病小鼠移植瘤模型,产生有效的抗肿瘤功效,且显著提高平均寿命。[1]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验:

[1]

  • 测定抑制剂IC50值:

    EPZ004777在DMSO中连续稀释3倍,起始浓度为1 mM,形成全部10种浓度。1 μL 等份的每种抑制剂稀释液接种到384孔微量滴定板中。100%抑制对照包括2.5 mM 终浓度的产品抑制剂S-adenosyl-L-homocysteine(SAH)。化合物与每孔40 ml 0.25 nM DOT1L(1-416) 在实验缓冲液(20 mM TRIS [pH 8.0] 10 mM NaCl, 0.002% Tween 20, 0.005% Bovine Skin Gelatin, 100 mM KCl, 和 0.5 mM DTT)中温育30分钟。每孔加入10 ml 底物开始反应,底物包括实验缓冲液(含200 nM 3H-SAM(80 Ci/mmol), 600 nM 未标记的SAM)和 20 nM 核小体 (终反应混合物中的底物都处于其各自Km值)。反应在室温下进行120分钟,然后每孔使用10 ml 800 mM SAM淬火。测量渗透进核小体的放射性。在类似的平衡试验条件下,使用处于其各自Km值的SAM和蛋白质/肽底物,测量一组组蛋白甲基转移酶的IC50值 。

细胞实验:

[1]

  • Cell lines: 人类白血病细胞系 MV4-11, THP-1, RS4;11, Kasumi-1, HL-60, REH, 和 Jurkat. SEM, KOPN-8, 697, U937 和 MOLM-13 细胞
  • Concentrations: ~50 μM
  • Incubation Time: 14-18 天
  • Method:

    测评人类细胞系增殖和活力,呈指数生长的细胞接种按一式三份接种在96孔板中,终体积为150 ml。在3 μM (增殖曲线), 或浓度不断增加(测定IC50) EPZ004777(高达50 μM)时,进行细胞温育。每隔3-4天,通过Guava Viacount实验测定活存细胞,最多至18天,然后使用Guava EasyCyte Plus 仪器分析。进行细胞计数时,更换生长培养基和EPZ004777,细胞分裂回每孔5×104。总细胞数表现为每孔分裂调整后的活细胞。根据浓度依赖性曲线每个时间点,使用Graphpad Prism 软件,测定每种细胞系的IC50值。测定IC50值直到IC50值稳定(THP-1细胞需18天,所有其它细胞系需14天)。测评EPZ004777对转化的小鼠造血祖细胞的作用效果,两个独立转导各自病毒的细胞按每孔0.5-1×105个细胞接种在24孔板,孔中含1 ml 培养基,然后使用浓度高达30 mM EPZ004777处理。进行细胞计数,每隔3-4天,在含新鲜化合物的新鲜培养基中再接种等量细胞数。MTT法检测中,第10天,收获成排再接种的细胞,然后按每孔 2×104各细胞一式三份接种在含适当浓度EPZ004777的100 ml培养基中。细胞温育2.5天,然后使用10 ml MTT试剂处理3小时,在100 ml MTT-增溶缓冲液 (来自Cell Proliferation Kit I [MTT])中裂解过夜。

动物实验:

[1]

  • Animal Models: 患MLL小鼠的移植瘤MV4-11模型
  • Dosages: 含100 和 150 mg/mL EPZ004777溶液的微型泵
  • Administration: 渗透泵

溶解度(25°C)

体外

* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的,可能会和文献中提供的溶解度有所差异,这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。请按照顺序依次加入各个纯溶剂。

化学数据

分子量 539.67
化学式

C28H41N7O4

CAS号 1338466-77-5
储存条件 3年 -20°C 粉状
2年 -80°C 溶于溶剂

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

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