TAK-285
TAK-285是一种新型，HER2和EGFR(HER1)双重抑制剂，IC50分别为17 nM和23 nM，作用于HER1/2比作用于HER4选择性高10倍以上，对MEK1/5， c-Met， Aurora B， Lck， CSK等作用效果稍弱。Phase 1。
TAK-285 Chemical Structure
CAS: 871026-44-7
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产品质控
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EGFR抑制剂选择性比较
生物活性
| 产品描述 | TAK-285是一种新型，HER2和EGFR(HER1)双重抑制剂，IC50分别为17 nM和23 nM，作用于HER1/2比作用于HER4选择性高10倍以上，对MEK1/5， c-Met， Aurora B， Lck， CSK等作用效果稍弱。Phase 1。 | |||||||||||
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| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | 在实验的34种激酶中,TAK-285只显著抑制HER4，IC50为260 nM,轻微抑制 MEK1, MEK5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK, 和 Lyn B，IC50分别为 1.1 µM, 5.7 µM, 4.2 µM, 1.7 µM, 2.4 µM, 4.7 µM, 和 5.2 µM, 但是对其他激酶则无作用效果， IC50 >10 µM。TAK-285作用于BT-474 细胞 (过量表达HER2的 人类胸腺癌细胞系),显著抑制生长，GI50为17 nM。[1]与SYR127063（HER2有效抑制剂）相比, TAK-285作用于HER2和EGFR效果相似。与野生型蛋白的胞质域相比，用于结构测定HER2-KD和EGFR-KD结构测定的突变型和缩短界限型不会显著改变TAK-285的抑制活性（IC50）。TAK-285与EGFR无活性结构结合，与Lapatinib 在活性位点具有相似的结合模式。[2] | |||
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| 激酶实验 | HER2和EGFR激酶检测实验 | |||
| 使用杆状病毒表达系统，使人类HER2的胞浆域(第 676-1255位氨基酸)和人类 EGFR 的胞浆域(第669-1210位氨基酸)表达作为N-末端肽(DYKDDDD)-标记的蛋白。通过抗-FLAG M2 亲和凝胶纯化表达的HER2激酶和EGFR激酶。使用放射性标记的[γ-32P]ATP在96孔板上进行EGFR和HER2激酶实验。在50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MnCl2,0.01% Tween-20, 和 2 mM DTT的混合物中，含0.9 uCi[γ-32P]ATP, 50 μM ATP, 5 ug/mL 聚(Glu)-Tyr (4:1), 及纯化的胞浆域(0.25 μg/mL EGFR or HER2)中进行激酶反应，反应总体积为50 μL。为了测定抑制酶的 IC50值，浓度不断增高的 TAK-285 与酶温育5分钟，然后反应在室温下进行。加入 ATP开始激酶反应。在室温下反应10分钟后，加入10% (终浓度)三氯乙酸终止反应。使用细胞收集器在收集板上过滤γ-32P 磷酸化蛋白，然后使用3%磷酸洗尽 [γ-32P]ATP。烘干实验板，然后加入25 μL MicroScint0。然后在TopCount闪烁计数器上测定放射性。根据对抑制百分数的非线性回归分析，计算IC50值。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | BT-474 | ||
| 浓度 | 溶于DMSO,终浓度为~10 μM | |||
| 孵育时间 | 5天 | |||
| 方法 | 使用不同浓度TAK-285连续处理细胞5天。使用粒子分析器计算存活细胞数。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | TAK-285 按 50 mg/kg剂量作用于大鼠和小鼠的口服生物有效性分别为97.7%和 72.2%。TAK-285 按100 mg/kg 剂量口服处理过量携带表达HER2的 BT-474移植瘤的小鼠模型，每天两次，持续14天，具有显著的抗癌效果，T/C比为29%, 但是不会影响体重。与BT-474模型类似，TAK-285 也抑制4-1ST (过量表达HER2的人类胃癌肿瘤) 移植瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按50 mg/kg 和 100 mg/kg 剂量处理，每天两次，T/C 分别为44% 和 11%,不会造成小鼠体重显著减少。而且,TAK-285 处理抑制大鼠4-1ST 肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按6.25 mg/kg和12.5 mg/kg剂量处理, T/C分别为38%和14%，而按25 mg/kg和50 mg/kg剂量处理引起肿瘤衰退，T/C分别为-12%和-16%。[1] | |
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| 动物实验 | Animal Models | 携带 BT-474或4-1ST 移植瘤的雌性BALB/c nu/nu小鼠, 携带 4-1ST移植瘤的雌性裸鼠(F344/N Jcl-rnu) |
| Dosages | ~100 mg/kg/day | |
| Administration | 口服处理，每天两次 | |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 547.96 | 分子式 | C26H25ClF3N5O3 |
| CAS号 | 871026-44-7 | SDF | Download TAK-285 SDF |
| Smiles | CC(C)(CC(=O)NCCN1C=CC2=C1C(=NC=N2)NC3=CC(=C(C=C3)OC4=CC=CC(=C4)C(F)(F)F)Cl)O | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 110 mg/mL ( (200.74 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 54 mg/mL Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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