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Dacomitinib (PF-00299804)

目录号：S2727 别名: PF299804,PF299 中文名称：达克替尼

仅限科研使用

Dacomitinib (PF299804, PF299)是一种有效的，不可逆的泛ErbB抑制剂，最有效作用于EGFR，无细胞试验中IC50为6 nM。Dacomitinib 抑制 ERBB2 和 ERBB4 ，其对应的IC50值分别为45.7 nM和73.7 nM。Dacomitinib 可高效作用于携带EGFR或ERBB2突变型(耐Gefitinib)和携带EGFR T790M突变型的NSCLCs。Dacomitinib 可抑制细胞生长并诱导凋亡。Phase 2。

Dacomitinib (PF-00299804) Chemical Structure

CAS: 1110813-31-4

规格	价格	库存
10mM (1mL in DMSO)	RMB 1942.14	现货
5mg	RMB 1419.76	现货
50mg	RMB 7964.81	现货
大包装	有超大折扣

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产品安全说明书

EGFR抑制剂选择性比较

生物活性

产品描述

靶点

EGFR ^[1] (Cell-free assay)	ErbB2 ^[1] (Cell-free assay)	ErbB4 ^[1] (Cell-free assay)
6.0 nM	45.7 nM	73.7 nM

体外研究

PF299804是ERBB家族激酶的特异性抑制剂。PF299804抑制EGFR信号传导，并诱导包含EGFR T790M的H3255 GR细胞系凋亡。PF299804能够有效作用于对gefitinib-敏感的和耐药的NSCLC细胞系。PF299804抑制表达T790M 突变体的H3255和 HCC827细胞的生长。T790M 突变体存在下，PF299804抑制EGFR磷酸化。^[1]通过在ATP位点的结合，以及ERBB家族成员的催化域中亲核性半胱氨酸残基的共价修饰，PF-299804能够不可逆抑制ERBB酪氨酸激酶活性。^[2] PF299804在HER2-扩增的胃癌细胞 (SNU216, N87) 中表现出显著的生长抑制作用，并且与其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂，包括gefitinib，lapatinib，BIBW-2992，和CI-1033相比，PF299804具有低50%的抑制浓度值。在HER2-扩增的胃癌细胞，PF299804诱导细胞凋亡和G1期阻滞，并抑制HER家族和下游信号通路，包括STAT3，AKT，和细胞外信号调节激酶(ERK)中受体磷酸化。PF299804也会阻断SNU216细胞中EGFR/HER2，HER2/HER3，和HER3/HER4异质二聚体形成，以及HER3与p85α的结合。^[3]一项最近的研究使用47种人乳腺癌和永生的乳腺上皮细胞系，以评估PF299804的抑制作用，结果表明，相对于非扩增细胞系(RR = 3.39, p < 0.0001)，PF299804优先抑制HER-2-扩增的乳腺癌细胞系的生长。在大多数敏感细胞系中，PF299804降低HER2，EGFR，HER4，AKT和ERK的磷酸化作用。PF299804通过G0/G1期阻滞，并诱导细胞凋亡发挥其抗增殖作用。^[4]

Cell Data

Cell Lines	Assay Type	Concentration	Incubation Time	Formulation	Activity Description	PMID

PC9 cells	MnXDSpVv[3Srb36gZZN{[Xl?		NIizO48zKGh?	M4GxcWlvcGmkaYTpc44hd2ZiRVfGVkBmgG:wIEG5JIRmdGW2aX;uJIFkfGm4YYTpcochdXW2YX70JJBpd3OyaH;yfYxifGmxbjDpckBpfW2jbjDQR\|kh[2WubIOgZYZ1\XJiMjDodpMh[nliZnz1c5Jme2OnbnPlJIF{e2G7LDDJR\|UxRTBwNkOgcm0>	NGq0bWU9[SC2YYLn[ZQ:L1:kbHHub{chcHKnZk2nbJR1eHN8Lz;weYJu\WRwbnPibU5vdG1wbnnoModwfi9{M{mzNFk6PCd-MkO5N\|A6QTR:L3G+
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NCI-H1975	MUDBcpRqeHKxbHnm[ZJifGm4ZTDhd5NigQ>?		M2G2U\|czKGi{cx?=	MXrBcpRqeHKxbHnm[ZJifGm4ZTDhZ5Rqfmm2eTDh[4FqdnO2IHj1cYFvKE6FST3INVk4PSClZXzsd{BmgHC{ZYPzbY5oKEWJRmKgWFc6OE1xTEi1PHIhdXW2YX70JIlv[3WkYYTl[EBnd3JiN{KgbJJ{KGK7IF3UV{Bie3OjeTygTWM2OCB;IECuOFQh\|ryPLh?=	NEPqV3U9[SC2YYLn[ZQ:L1:kbHHub{chcHKnZk2nbJR1eHN8Lz;weYJu\WRwbnPibU5vdG1wbnnoModwfi9{OEe1OFQ4OSd-Mki3OVQ1PzF:L3G+

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Assay

Methods	Test Index	PMID

Western blot	pEGFR / EGFR / pERK / ERK / pAKT / AKT / p-mTOR / mTOR / pSTAT3 / STAT3	24853121
Immunofluorescence	LC3	28366635
Growth inhibition assay	Cell viability	28363995

体内研究

PF299804口服给药有效抑制HCC827 Del/T790M异种移植物的生长。^[1] PF-299804 (15mg/kg)低剂量口服给药引起显著的抗肿瘤活性，包括在各种人肿瘤异种移植模型中引起显著的肿瘤退化，如表达和/或过表达ERBB家族成员，或与耐gefitinib和erlotinib相关的含有双重突变(L858R/T790M)的ERBB1 (EGFR)异种移植模型。^[2]

激酶实验：^[1]	基于ELISA的 ERBB 激酶试验: ERBB1，ERBB 2，和ERBB4细胞质融合蛋白通过使用PCR将ERBB1序列(Met-668 到Ala-1211)，ERBB2 (Ile-675到Val-1256)，和ERBB4 序列(Gly-259)复制到杆状病毒载体制备。蛋白质在杆状病毒感染的Sf9昆虫细胞中以GST融合蛋白表达。蛋白质使用谷胱甘肽琼脂糖磁珠通过亲和色谱法纯化。ERBB酪氨酸激酶活性的抑制使用基于ELISA受体的酪氨酸激酶试验评估。激酶反应(每50 μL 反应混合物包含50 mM HEPES，pH 7.4，125 mM NaCl，10 mM MgCl₂，100 μM原矾酸钠，2 mM 二硫苏糖醇，20 μM ATP，PF299804或载体对照，和1-5 nM GST-erbB)在0.25 mg/mL poly-Glu-Tyr包被的96孔板上进行。反应在室温下摇晃培育6分钟。除去反应混合物停止反应，然后用洗涤缓冲液(0.1% Tween 20的PBS溶液)清洗孔。耦合到辣根过氧化物酶(HRP)的0.2 μg/mL抗磷酸酪氨酸抗体(致癌基因Ab-4; 50 μL/well)，在包含3% BSA 和0.05% Tween 20的PBS中稀释，将其加入后，在室温下摇晃25分钟，以检测磷酸化的酪氨酸残基。将抗体移除，板在洗涤缓冲液中清洗。将HRP底物(SureBlue3,3¢,5,5¢-四甲基联苯胺或TMB)加入(50 μL/孔)，并在室温下摇晃培育10-20分钟。TMB反应通过加入50 μL停止溶液(0.09 N H₂SO₄)停止。信号通过测量450 nm下的吸光度定量。使用中值效应法测定PF299804的IC50值。
细胞实验：^[1]	Cell lines: 各种 NSCLC 细胞系 Concentrations: 0-20 nM Incubation Time: 72小时 Method: 生长和生长抑制通过5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(MTS)法测定。该试验中，比色法测定活细胞数量是基于细胞对MTS的生物还原，以形成可溶于细胞培养基的甲臜产物，通过分光光度法检测。将细胞暴露处理72小时，每个实验使用的细胞数量根据经验测定。所有实验点在6到12个孔中建立，并且所有实验至少重复3次。这些数据使用GraphPad Prism 3.00版的Windows (GraphPad软件)直观显示。曲线使用非线性回归模型通过S形剂量反应曲线拟合。
动物实验：^[1]	Animal Models: HCC827-GFP 或 HCC827-Del/T790M 肺癌细胞(在0.2 mL PBS中)皮下移植到裸鼠右下方四分之一侧腹。 Dosages: 10 mg/kg Administration: 口服强饲给药

参考文献	[1] Engelman JA, et al, Cancer Res, 2007, 67(24), 11924-11932. [2] Gonzales AJ, et al, Mol Cancer Ther, 2008, 7(7), 1880-1889. [3] Nam HJ, et al, Mol Cancer Ther, 2012, 11(2), 439-451. [4] Kalous O, et al, Mol Cancer Ther, 2012, Jul 3. + 展开

溶解度（25°C）

体外


体内	从左到右依次将纯溶剂加入产品，现配现用(数据来自Selleck实验检测而非文献)： 1% DMSO+30% polyethylene glycol+1% Tween 80, pH 9 点击购买： Tween 80	10 mg/mL

* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的，可能会和文献中提供的溶解度有所差异，这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。请按照顺序依次加入各个纯溶剂。

化学数据

分子量	469.94
化学式	C₂₄H₂₅ClFN₅O₂
CAS号	1110813-31-4
储存条件	3年	-20°C	粉状
储存条件	2年	-80°C	溶于溶剂

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动物体内配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg 动物平均体重 g 每只动物给药体积 μL 动物数量只

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

计算结果：

工作液浓度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH₂O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

摩尔浓度计算器

质量	浓度	体积	分子量
=	×	×

稀释计算器分子量计算器

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT04609319	Recruiting	Drug: Dacomitinib	Lung Cancer	Pfizer	January 23 2021	--
NCT03865446	Completed	Drug: Dacomitinib	Severe Hepatic Impairment	Pfizer	April 5 2019	Phase 1
NCT02382796	Completed	Drug: Dacomitinib	NSCLC	Pfizer	July 10 2015	Phase 2
NCT02268747	Unknown status	Drug: Dacomitinib	Skin Squamous Cell Cancer	Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Milano	November 2014	Phase 2
NCT02097433	Completed	Drug: Dacomitinib	Healthy	Pfizer	July 2014	Phase 1

(data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2022-08-01)

技术支持

在订购、运输、储存和使用我们的产品的任何阶段，您遇到的任何问题，均可以通过拨打我们的热线电话400-668-6834，或者技术支持邮箱tech@selleck.cn，直接联系到我们。我们会在24小时内尽快联系您。

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常见问题及建议解决方法

问题 1:
I would like to know whether the in vivo formulation you recommend is suitable for oral administration?

回答：
S2727 in 1% DMSO+30% polyethylene glycol+1% Tween 80 at 10mg/ml is a homogeneous suspension, and it was fine for oral gavage. When preparing the solution, please dissolve the compound in DMSO clearly first. If it dissolves not readily, please sonicate and warm it at about 45-50℃ for a while to help dissolving. Then add PEG 300 and Tween 80. After they mixed well, dilute with water. Then it will become a homogeneous suspension.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
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C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):