Dinaciclib

别名: SCH727965, PS-095760

Dinaciclib是一种新型有效的CDK抑制剂,作用于CDK2CDK5CDK1CDK9,无细胞试验中IC50分别为1 nM,1 nM,3 nM和4 nM。它也会阻断胸甘(dThd) DNA整合。Dinaciclib 可通过激活caspases 8caspases 9来诱导细胞凋亡。Phase 3。

Dinaciclib Chemical Structure

Dinaciclib Chemical Structure

CAS: 779353-01-4

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10mM (1mL in DMSO) RMB 1695.33 现货
5mg RMB 1409.03 现货
25mg RMB 3859.45 现货
50mg RMB 5479.23 现货
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常与Dinaciclib一起在实验中被使用的化合物

Gemcitabine


Dinaciclib和Gemcitabine联用比单独使用任何一种治疗方法对肿瘤细胞生长产生更强大和持续的抑制。


Saqub H, et al. Sci Rep. 2020 Oct 28;10(1):18489.

Cisplatin


Dinaciclib和Cisplatin联合使用会降低细胞活力,并使Ishikawa和HEC-1A细胞对Cisplatin治疗敏感。


Howard D, et al. Cancers (Basel). 2021 Mar; 13(5): 1135.

MK-2206 2HCl


Dinaciclib和MK-2206 2HCl组合使用可显着阻止原位Panc265/Panc253模型中的肿瘤生长并显着减少转移灶的数量。


Hu C, et al. Mol Cancer Ther. 2015 Jul;14(7):1532-9.

SCH772984


在小鼠中,Dinaciclib和SCH772984的组合使用比单独使用任何一种治疗方法都能更显着地减少肿瘤生长。


Hayes TK, et al. Cancer Cell. 2016 Jan 11;29(1):75-89.

Vemurafenib (PLX4032)


Dinaciclib和Vemurafenib在BRAF V600E突变黑色素瘤细胞系A2058/M14中表现出协同抗肿瘤作用。


Xu X, et al. Mol Cancer Ther. 2020 Feb; 19(2): 627–636.

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相关信号通路图

CDK抑制剂选择性比较

细胞实验数据示例

细胞系 实验类型 给药浓度 孵育时间 活性描述 文献信息
WM1366 Growth Inhibition Assay 10/30 nM 72 h inhibits cell growth and survival 23527225
1205Lu Growth Inhibition Assay 10/30 nM 72 h inhibits cell growth and survival 23527225
U937  Function Assay 2/10 nM 3 h blocks induction of XBP-1s and downstream targets 24362465
BaF3/Bcr-abl Function Assay 1.5/3/8 nM 6 h blocks induction of XBP-1s and downstream targets 24362465
K562 Function Assay 1.5/3/8 nM 6 h blocks induction of XBP-1s and downstream targets 24362465
H929 Function Assay 2/5/10 nM 4 h blocks induction of XBP-1s and downstream targets 24362465
8226 Function Assay 2/5/10 nM 4 h blocks induction of XBP-1s and downstream targets 24362465
U937 Function Assay 2/5/10 nM 3 h blocks induction of XBP-1s and downstream targets 24362465
Kasumi-1 Apoptosis Assay 100 nM 24 h induces cell cycle arrest 25289887
CA46 Apoptosis Assay 100 nM 24 h induces cell cycle arrest 25289887
ML-1 Apoptosis Assay 1-1000 nM 4 h induces apoptosis slightly 21768777
Function assay NCI-H929 0.005 uM 24 hrs Inhibition of CDK2-mediated Rb phosphorylation at Ser 807/811 in human NCI-H929 cells at 0.005 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 23600925
Function assay A673 0.05 uM 24 hrs Inhibition of CDK2-mediated Rb phosphorylation at Ser 807/811 in human A673 cells at 0.05 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 23600925
Apoptosis assay MEC1 0.01 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human MEC1 cells assessed as decrease in MCL-1 level at 0.01 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 30253346
Apoptosis assay HL60 0.01 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human HL60 cells assessed as decrease in MCL-1 level at 0.01 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 30253346
Apoptosis assay MV4-11 0.01 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human MV4-11 cells assessed as decrease in c-MYC level at 0.01 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 30253346
Apoptosis assay MEC1 0.01 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human MEC1 cells assessed as decrease in c-MYC level at 0.01 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 30253346
Apoptosis assay MV4-11 0.01 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human MV4-11 cells assessed as decrease in MCL-1 level at 0.01 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 30253346
Apoptosis assay HL60 0.01 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human HL60 cells assessed as decrease in c-MYC level at 0.01 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 30253346
Function assay Sf9 10 uM IC50 = 0.004 μM 29329658
MIAPaCa-2 Growth Inhibition Assay 72 h GI50=10 nM 21768779
Pa20C  Growth Inhibition Assay 72 h GI50=20 nM 21768779
Cytotoxicity assay MDA-MB-436 72 hrs IC50 = 0.005 μM 23600925
Cytotoxicity assay NCI-H929 72 hrs IC50 = 0.005 μM 23600925
Cytotoxicity assay MDA-MB-231 72 hrs IC50 = 0.005 μM 23600925
Cytotoxicity assay SK-ES-1 72 hrs IC50 = 0.005 μM 23600925
Cytotoxicity assay A673 72 hrs IC50 = 0.005 μM 23600925
Cytotoxicity assay SK-BR-3 72 hrs IC50 = 0.005 μM 23600925
Cytotoxicity assay MNNG-HOS 72 hrs IC50 = 0.0055 μM 23600925
Cytotoxicity assay SK-UT-1 72 hrs IC50 = 0.006 μM 23600925
Cytotoxicity assay U266 72 hrs IC50 = 0.006 μM 23600925
Cytotoxicity assay RPMI18226 72 hrs IC50 = 0.009 μM 23600925
Cytotoxicity assay SW872 72 hrs IC50 = 0.0095 μM 23600925
Cytotoxicity assay T47D 72 hrs IC50 = 0.01 μM 23600925
Apoptosis assay A673 24 hrs EC50 = 0.011 μM 23600925
Cytotoxicity assay MCF7 72 hrs IC50 = 0.02 μM 23600925
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.001 μM 27171036
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.001 μM 27171036
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.001 μM 27171036
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.001 μM 27171036
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.003 μM 27171036
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.003 μM 27171036
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.004 μM 27171036
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.004 μM 27171036
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.001 μM 29853338
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.001 μM 29853338
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.003 μM 29853338
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.004 μM 29853338
Antiproliferative assay MOLM13 72 hrs GI50 = 0.0033 μM 30253346
Antiproliferative assay MEC1 72 hrs GI50 = 0.0036 μM 30253346
Antiproliferative assay MOLM14 72 hrs GI50 = 0.0045 μM 30253346
Antiproliferative assay COLO205 72 hrs GI50 = 0.0068 μM 30253346
Antiproliferative assay HL60 72 hrs GI50 = 0.008 μM 30253346
Antiproliferative assay Ramos 72 hrs GI50 = 0.0086 μM 30253346
Antiproliferative assay GISTT1 72 hrs GI50 = 0.0088 μM 30253346
Antiproliferative assay U937 72 hrs GI50 = 0.01 μM 30253346
Antiproliferative assay A431 72 hrs GI50 = 0.011 μM 30253346
Antiproliferative assay SKM1 72 hrs GI50 = 0.011 μM 30253346
Antiproliferative assay MEC2 72 hrs GI50 = 0.011 μM 30253346
Antiproliferative assay A375 72 hrs GI50 = 0.011 μM 30253346
Antiproliferative assay OCI-AML3 72 hrs GI50 = 0.013 μM 30253346
Antiproliferative assay BE(2)-M17 72 hrs GI50 = 0.021 μM 30253346
Antiproliferative assay CHO 72 hrs GI50 = 0.16 μM 30253346
Cytotoxicity assay U2OS 96 hrs IC50 = 0.006 μM ChEMBL
Function assay U2OS 1 hr IC50 = 0.007 μM ChEMBL
TC-71 Growth Inhibition Assay IC50=3.9 nM 22315240
CHLA-266 Growth Inhibition Assay IC50=7.3 nM 22315240
BT-12 Growth Inhibition Assay IC50=8.5 nM 22315240
Rh30 Growth Inhibition Assay IC50=9 nM 22315240
Rh18 Growth Inhibition Assay IC50=10.5 nM 22315240
Rh41 Growth Inhibition Assay IC50=10.5 nM 22315240
RD Growth Inhibition Assay IC50=8.2 nM 22315240
CHLA-9 Growth Inhibition Assay IC50=8 nM 22315240
CHLA-10 Growth Inhibition Assay IC50=6.3 nM 22315240
CHLA-258 Growth Inhibition Assay IC50=9.9 nM 22315240
GBM2 Growth Inhibition Assay IC50=6.5 nM 22315240
NB-1643 Growth Inhibition Assay IC50=3.3 nM 22315240
NB-EBc1 Growth Inhibition Assay IC50=7 nM 22315240
CHLA-90 Growth Inhibition Assay IC50=7.5 nM 22315240
CHLA-136 Growth Inhibition Assay IC50=9.8 nM 22315240
NALM-6 Growth Inhibition Assay IC50=4.6 nM 22315240
COG-LL-317 Growth Inhibition Assay IC50=6.5 nM 22315240
RS4;11 Growth Inhibition Assay IC50=5.1 nM 22315240
MOLT-4 Growth Inhibition Assay IC50=9.3 nM 22315240
CCRF-CEM Growth Inhibition Assay IC50=5.6 nM 22315240
Kasumi-1 Growth Inhibition Assay IC50=4.5 nM 22315240
Karpas-299 Growth Inhibition Assay IC50=3.9 nM 22315240
Ramos-RA1 Growth Inhibition Assay IC50=7.9 nM 22315240
Function assay Sf9 IC50 = 0.072 μM 26741853
Function assay sf9 IC50 = 0.002 μM 26851505
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生物活性

产品描述 Dinaciclib是一种新型有效的CDK抑制剂,作用于CDK2CDK5CDK1CDK9,无细胞试验中IC50分别为1 nM,1 nM,3 nM和4 nM。它也会阻断胸甘(dThd) DNA整合。Dinaciclib 可通过激活caspases 8caspases 9来诱导细胞凋亡。Phase 3。
特性 [1]
靶点
CDK2 [1]
(Cell-free assay)
CDK5 [1]
(Cell-free assay)
CDK1 [1]
(Cell-free assay)
CDK9 [1]
(Cell-free assay)
1 nM 1 nM 3 nM 4 nM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性 Dinaciclib抑制CDK1和CDK9 效果差不多,但是抑制CDK2和CDK5效果则分别强12和14倍。Dinaciclib作用于A2780细胞,有效抑制的DNA复制,抑制胸甘(dThd)DNA摄入,IC50为4 nM。Dinaciclib 浓度大于6.25 nM时,强抑制Rb在Ser 807/811位点磷酸化。Rb磷酸化的完全抑制与凋亡发生相关,通过用浓度大于6.25 nM 的Dinaciclib处理的细胞中p85 PARP裂解产物的出现来表示。 Dinaciclib有效作用于广谱人肿瘤细胞系。[1] 在羟基脲处理期间加入Dinaciclib,也抑制γ-H2AX累积,这种作用存在剂量依赖性。[2] Dinaciclib 抑制恶性黑色素瘤细胞增殖,使恶性黑色素瘤细胞发生大规模凋亡。[3]Dinaciclib诱导一些骨肉瘤 细胞系凋亡,包括抗Doxorubicin和Dasatinib的细胞。Dinaciclib 降低RNAP II 在 serine 2位点磷酸化,也降低CDK抑制剂p27Kip1在threonine 187位点磷酸化。加入12 nM 到40 nM Dinaciclib处理4小时或16小时,最易使磷酸化作用降低。Dinaciclib也降低Rb在serine 807/811位点磷酸化。Dinaciclib诱导mock-和p53-耗尽的U2OS细胞凋亡,凋亡程度相似。 [4]
激酶实验 Cyclin/CDK激酶实验
设计从Sf9细胞中纯化的重组cyclin/CDK 全酶,产生表达特定cyclin 或CDK的杆状病毒。 在含 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT,和 0.1 mM原钒酸钠的反应buffer中,Cyclin/CDK 复合体稀释成终浓度为 50 μg/mL。每种激酶反应中, 1 μg酶和 20 μL 2-μM 底物溶液 (组蛋白 H1衍生的一种生物素化的肽段) 混合,然后与10 μL 稀释的Dinaciclib结合。加入 50 μL 2 μM ATP和 0.1 μCi 33P-ATP反应开始。激酶反应在室温下进行1小时,然后加入 0.1% Triton X-100, 1 mM ATP, 5 mM EDTA, 和5 mg/mL 链霉亲和素包被的SPA 磁珠而终止反应。使用96-孔GF/B过滤板和Filtermate广谱收集器 收集SPA 磁珠。用 2 M NaCl 冲洗磁珠两遍,然后用含磷酸的2 M NaCl 再冲洗两遍。使用TopCount 96孔液体闪烁计数器测定信号。
细胞实验 细胞系 A2780细胞
浓度 0 μM-5 μM
孵育时间 24小时
方法 A2780 细胞培养在含10%FBS的DMEM培养基上,每周移动两次,通过使用胰蛋白酶-EDTA分离单细胞层。在96孔Cytostar-T板上每孔加入 100 μL A2780细胞 (5 ×103个),然后在37oC下温育16到24小时。Dinaciclib 在含2% 14C标记 dThd的完全培养基上连续稀释。培养基从 Cytostar T板上转移,按一式四份加入200 μL 多种Dinaciclib 稀释液,然后细胞在37oC下温育24小时。使用闪烁亲近法测定,在TopCoun上测量累积的放射性标记物渗透率。
实验图片 检测方法 检测指标 实验图片 PMID
Western blot Mcl-1 / Bcl-2 / Bcl-xl / Bax / Bak / PUMA / Noxa Cleaved PARP / c-Myc Survivin RNAP II (P-Ser2/P-Ser5) 28714472
Growth inhibition assay Cell viability Cell viability 27378523
Immunofluorescence cyclin B1 / α-tubulin / Aurora A OCT4 28207834
体内研究(In Vivo)
体内研究活性 Dinaciclib 每天按8, 16, 32,和48 mg/kg 剂量腹腔注射处理 ,持续10天,导致肿瘤受抑制分别为70%, 70%, 89%,和 96%。Dinaciclib MED(最低有效剂量)约为小于8 mg/kg。Dinaciclib耐药性良好, 且最高剂量处理组中体重损失最高为5%。Dinaciclib 在体内具有抗癌活性,存在剂量依赖性,按低于MTD(最高耐受剂量)的剂量水平处理,几乎完全抑制肿瘤生长。Dinaciclib作用于小鼠,具有短暂的血浆半衰期。[1]
动物实验 Animal Models 携带A2780肿瘤的裸鼠
Dosages 8 mg/kg, 16 mg/kg, 32 mg/kg,和 48 mg/kg
Administration 腹腔注射
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03484520 Terminated
Cancer - Acute Myeloid Leukemia
AbbVie|Merck Sharp & Dohme LLC
July 23 2018 Phase 1
NCT01434316 Active not recruiting
Advanced Malignant Solid Neoplasm
National Cancer Institute (NCI)
November 1 2011 Phase 1

化学信息&溶解度

分子量 396.49 分子式

C21H28N6O2

CAS号 779353-01-4 SDF Download Dinaciclib SDF
Smiles CCC1=C2N=C(C=C(N2N=C1)NCC3=C[N+](=CC=C3)[O-])N4CCCCC4CCO
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次:

DMSO : 79 mg/mL ( 199.24 mM; DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Ethanol : 35 mg/mL

Water : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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常见问题及建议解决方法

问题 1:
I want to know how to reconstitute the inhibitor for in vivo studies?

回答:
S2768 (SCH727965) in 15% Captisol at 8 mg/ml is a suspension for oral administration. And it can be dissolved in 2% DMSO/30% PEG 300/ddH2O at 10 mg/ml as a clear solution for injection.

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