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GSK126

别名: GSK2816126A, GSK2816126

GSK126 (GSK2816126A, GSK2816126) 是一种有效的，高选择性EZH2 methyltransferase抑制剂，IC50为9.9 nM，对 EZH2 的选择性比其他20种人甲基转移酶高1000多倍。

GSK126 Chemical Structure

GSK126 Chemical Structure

CAS: 1346574-57-9

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10mM (1mL in DMSO) 1449.63 现货
5mg 1180.22 现货
25mg 3888.89 现货
100mg 8157.68 现货
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Histone Methyltransferase Signaling Pathways

Histone Methyltransferase信号通路图

细胞实验数据示例

细胞系 实验类型 给药浓度 孵育时间 活性描述 文献信息(PMID)
human U2932 cells Cytotoxic assay 72 h Cytotoxicity against human U2932 cells assessed as growth inhibition after 72 hrs by WST-1 assay, GI50=6.7 μM. 24767850
human PC3 cells Cytotoxic assay 72 h Cytotoxicity against human PC3 cells assessed as growth inhibition after 72 hrs by WST-1 assay, GI50=9.4 μM. 24767850
human Daudi cells Cytotoxic assay 72 h Cytotoxicity against human Daudi cells assessed as growth inhibition after 72 hrs by WST-1 assay, GI50=11.2 μM. 24767850
human T98G cells Cytotoxic assay 72 h Cytotoxicity against human T98G cells assessed as growth inhibition after 72 hrs by WST-1 assay, GI50=12.6 μM. 24767850
human A549 cells Cytotoxic assay 72 h Cytotoxicity against human A549 cells assessed as growth inhibition after 72 hrs by WST-1 assay, GI50=18.7 μM. 24767850
human U87MG cells Cytotoxic assay 72 h Cytotoxicity against human U87MG cells assessed as growth inhibition after 72 hrs by WST-1 assay, GI50=28.5 μM. 24767850
human HeLa cells Function assay 72 h Inhibition of EZH2 in human HeLa cells assessed as reduction in H3K27me3 levels incubated for 72 hrs by ELISA method, IC50=0.28 μM. 26189078
human Pfeiffer cells Cytotoxic assay 72 h Cytotoxicity against human Pfeiffer cells expressing EZH2 A667G mutant assessed as growth inhibition after 72 hrs by WST-1 assay, GI50=0.18 μM. 24767850
infected SF9 cells Binding affinity to EZH2 (unknown origin) expressed in baculovirus infected SF9 cells co-expressing SUZ12/EED/RbAp48 complex assessed as binding off-rate at 0.4 uM incubated for 20 mins by Q-TOF mass spectrometry 27512831
A673 cells qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
DAOY cells qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
Saos-2 cells qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
BT-37 cells qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
RD cells qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
SK-N-SH cells qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
BT-12 cells qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells 29435139
MG 63 (6-TG R) cells qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
NB1643 cells qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
OHS-50 cells qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
Rh41 cells qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
SK-N-MC cells qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
LAN-5 cells qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
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生物活性

产品描述 GSK126 (GSK2816126A, GSK2816126) 是一种有效的，高选择性EZH2 methyltransferase抑制剂，IC50为9.9 nM，对 EZH2 的选择性比其他20种人甲基转移酶高1000多倍。
靶点
EZH2 [1]
(Cell-free assay)
9.9 nM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性 在体外，EZH2野生型和突变型DLBCL细胞系中，GSK126最有效地抑制H3K27me3，其次是H3K27me2。GSK126也能有效抑制EZH2突变型DLBCL细胞系的增殖，并诱导敏感细胞系中EZH2靶基因的转录激活。[1]在A687V EZH2突变细胞中，GSK126处理导致总体H3K27me3减少，强基因活化，胱天蛋白酶活化，以及增殖减少。[2]在亲代H2087细胞中，GSK126抑制VEGF-A和磷酸化Ser(473)-AK的表达，因此引起对细胞增殖，迁移和代谢的抑制。[3]
激酶实验 EZH2 试验
制备包含野生型或突变型EZH2的5个组分的PRC2复合物(Flag–EZH2，EED，SUZ12，AEBP2，RbAp48)。GSK126在DMSO中溶解，以0.6 nM到300 nM的浓度测试，终DMSO浓度为2.5%。体外实验中，相对于更倾向H3K27me0作为底物的野生型EZH2，EZH2 Y641倾向于H3K27me2作为底物，而对H3K27me0 或H3K27me1的活性很低。A677G不同于EZH2的野生型和Y641突变型，它有效地使H3K27me0，H3K27me1，和H3K27me2甲基化；因此，组蛋白H3多肽(残基21–44；终浓度10 μM)与 K27me0 (野生型，A677G EZH2)，K27me1 (A677G EZH2)，或K27me2 (A677G，Y641N，Y641C，Y641H，Y641S 和 Y641F EZH2)用作甲基转移酶底物。GSK126加入到板中，然后加入6 nM EZH2复合物和多肽。GSK126的效能处于或接近[SAM] = Km下进行的试验的紧密结合界限，IC50值在竞争性底物SMA相对其Km(7.5 μM SAM，而 SAM Km为0.3 μM)较高浓度下测量。在这些条件下，酶浓度的作用相对非常小，可以计算出Ki的精确估计值。反应通过[3H]-SAM起始，培养30分钟，加入500倍过量未标记的SAM淬灭反应，甲基化产物肽在磷酸纤维素过滤器上根据供应商提供的MSPH 多屏幕平板进行捕获。表观Ki值使用竞争性抑制剂的Cheng–Prusoff关系计算。IC50=Ki (1+[S]/Km)+[E]/2，其中E是酶，S为底物。
细胞实验 细胞系 46 淋巴瘤细胞系
浓度 0~10 μM
孵育时间 6天
方法

所有细胞系的最优细胞接种根据经验确定，通过检测在384孔板式中宽范围的接种密度以确定可以增殖6天的试验条件。然后细胞以最佳接种密度接种24小时，再用20点两倍连续稀释的GSK126 或0.15% DMSO处理(一式两份)。板在37℃下在5% CO2中培养6天。然后将细胞用CellTiter-Glo (CTG)裂解，化学发光信号用TECAN Safire2酶标仪检测。此外，未处理板中的细胞在化合物加入(T0)时进行采集以定量初始细胞数。处理6天后得到的CTG值表示为T0值的百分比，并以化合物浓度为横坐标绘图。数据拟合为4参数方程以产生浓度反应曲线，并测定抑制50%生长(生长 IC50)的GSK126浓度。
实验图片 检测方法 检测指标 实验图片 PMID
Western blot H3K27Me3 / EZH2 XIAP / Survivin / MCL-1 / BID / BIM / BAX / BCL-xl/ Bcl-2 β-catenin / c-Myc / LEF1 / DVL2 / DVL3 / p-GSK3β 28418882
Immunofluorescence H3K27me3 25053977
Growth inhibition assay Cell viability Cell proliferation 28418882
体内研究(In Vivo)
体内研究活性 在负荷KARPAS-422和Pfeiffer异种移植物的小鼠体内，GSK126 (150 mg/kg/d, i.p.)降低总体H3K27me3，增加基因表达，从而引起显著的肿瘤消退。[1]
动物实验 Animal Models 负荷 Pfeiffer 或 KARPAS-422 肿瘤的雌性米黄色 SCID 小鼠
Dosages 150 mg/kg/day
Administration i.p.
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT02082977 Terminated
Cancer|Neoplasms
GlaxoSmithKline
 April 24 2014 Phase 1
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23051747
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25253781
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25477340

化学信息&溶解度

分子量 526.67 分子式

C31H38N6O2
CAS号 1346574-57-9 SDF Download GSK126 SDF
Smiles CCC(C)N1C=C(C2=C(C=C(C=C21)C3=CN=C(C=C3)N4CCNCC4)C(=O)NCC5=C(C=C(NC5=O)C)C)C
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次：

DMSO : 5 mg/mL ( (9.49 mM) ；DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Ethanol : 4 mg/mL (7.59 mM)

Water : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解配方
批次：

现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂

 动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

mg/kg g μL 只

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果：

工作液浓度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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常见问题及建议解决方法

问题 1:
Could you please suggest a vehicle for in vivo uses without oil?

回答：
S7061 could be dissolved in 4% DMSO+30% PEG 300+ddH2O (0.5mg/ml).

问题 2:
Does this drug require an activation step to be functional? For example, an acidic or basic environment.

回答：
GSK126 does not require an activation step to be functional.

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