CH5132799

别名: MEN1611, PA799

CH5132799(MEN1611, PA799)抑制I型PI3Ks,尤其是PI3KαIC50为14 nM;对PI3Kβδγ作用效果稍弱,对PIK3CA突变型细胞系敏感。Phase 1。

CH5132799 Chemical Structure

CH5132799 Chemical Structure

CAS: 1007207-67-1

规格 价格 库存 购买数量
10mM (1mL in DMSO) RMB 2604.29 现货
5mg RMB 1731.15 现货
10mg RMB 3022.48 现货
50mg RMB 7940.01 现货
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相关信号通路图

PI3K抑制剂选择性比较

生物活性

产品描述 CH5132799(MEN1611, PA799)抑制I型PI3Ks,尤其是PI3KαIC50为14 nM;对PI3Kβδγ作用效果稍弱,对PIK3CA突变型细胞系敏感。Phase 1。
靶点
PI3Kα [1] PI3Kγ [1] PI3Kβ [1] PI3Kδ [1]
14 nM 36 nM 0.12 μM 0.50 μM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性 CH5132799选择性抑制I类PI3Ks,PI3Kα (IC50 = 0.014 μM ),PI3Kβ (IC50 = 0.12 μM ),PI3Kδ (IC50 = 0.50 μM ),PI3Kγ (IC50 = 0.036 μM ),但是对II类PI3Ks,III类PI3k和mTOR的抑制作用较弱,对26种蛋白激酶没有抑制活性(IC50 > 10 μM)。CH5132799对PI3Kα的致癌突变体E542K (IC50 = 6.7 nM),E545K (IC50 = 6.7 nM)和H1047R (IC50 = 5.6 nM)比对野生型PI3Kα表现出更强的抑制活性。CH5132799处理的负荷PIK3CA突变型的乳腺癌KPL-4细胞中,Akt的磷酸化作用,和其直接底物,PRAS40与FoxO1/3a,以及下游因子,包括S6K,S6和4E-BP1的磷酸化作用,被有效抑制。负荷PIK3CA突变型的癌细胞系显著对CH5132799敏感。[1]PI3K通路通过突变激活的人肿瘤细胞系中,CH5132799表现出有效的抗肿瘤活性[HCT116(CRC): IC50 = 0.20 lM,KPL-4(BC):13 IC50 = 0.032 lM,T-47D(BC): IC50 = 0.056 lM,SK-OV-3(卵巢),IC50 = 0.12 lM]。CH5132799有效抑制KPL-4细胞中的AKT磷酸化。[2]
激酶实验 PI3K试验
PI3Kα的E542K,E545K,和H1047R突变体通过重叠延伸聚合酶链反应制备。谷胱氨酸S-转移酶标记的PI3Kα突变体和组氨酸标记的p85α在BAC-TO-BAC杆状病毒表达体系中共表达。CH5132799对PI3Kα (p110α/p85α),PI3Kβ(p110β/p85α),PI3Kδ (p110δ/p85α),PI3Kγ (p110γ),PI3KC2α,PI3KC2β,Vps34,和PI3Kα突变体的抑制活性通过Adapta Universal激酶试验试剂盒测定。时间分辨荧光使用EnVision HTS酶标仪测量。IC50值使用XLfit计算。
细胞实验 细胞系 各种肿瘤细胞属于4种类型的癌症-乳腺癌,卵巢癌,前列腺癌,和子宫内膜癌,其中 PIK3CA 突变体和 PTEN 缺失较常见,而RAS/RAF很少突变。
浓度 0 - 10μM
孵育时间 4天
方法 将细胞系加入包含0.076-10,000 nM CH5132799的96孔板中,并在37 °C下培养。培育4天后,加入细胞计数Kit-8溶液,再培育几个小时后,450 nm下的吸光度通过微孔板阅读器iMark测量。抗增殖活性通过公式(1- T/C)×100 (%)计算,其中T和C分别代表CH5132799 (T)处理的细胞和未处理的对照组细胞(C)在450 nm下的吸光度。IC50值使用Microsoft Excel 2007计算。
体内研究(In Vivo)
体内研究活性 CH5132799在几种不同的负荷PIK3CA突变型的异种移植模型中,表现出有效的体内抗肿瘤活性。CH5132799能够克服mTORC1抑制介导的Akt活化和长期依维莫司给药引起的移植瘤再生长。[1] CH5132799作为临床备用药,在PC-3异种移植模型中(以25 mg/kg, po, q.d.给药11 天,TGI: 101%)表现出良好的口服生物利用度(BA) (小鼠体内101%),人肝微粒体稳定性和体内抗肿瘤活性。在小鼠,大鼠,猴子和狗体内,CH5132799表现出良好的口服生物利用度(F: 54.2-101%)。在人乳腺癌(KPL-4: PI3Ka H1047R)异种移植小鼠模型中,CH5132799 (12.5 mg/kg, q.d.)口服治疗表现出强的使肿瘤退化作用。即使间歇性给药(q.d., 给药2周/停药一周;q.d., 给药5天/停药2天),使肿瘤退化的强烈作用在给药6周内也会保持,表明灵活的给药方案在临床上是可行的。[2]
动物实验 Animal Models 总数为4×106到1.2×107个细胞皮下注射到雌性BALB-nu/nu小鼠的右腹侧。
Dosages 0.39,0.78,1.56,3.13,6.25,12.5 和 25 mg/kg
Administration 口服给药,每天一次
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT01222546 Completed
Solid Tumors
Chugai Pharma Europe Ltd.
August 2010 Phase 1

化学信息&溶解度

分子量 377.42 分子式

C15H19N7O3S

CAS号 1007207-67-1 SDF Download CH5132799 SDF
Smiles CS(=O)(=O)N1CCC2=C(N=C(N=C21)N3CCOCC3)C4=CN=C(N=C4)N
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次:

DMSO : 12 mg/mL ( 31.79 mM; DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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