Gedatolisib (PKI-587)
别名: PF-05212384
Gedatolisib (PF-05212384, PKI-587)是一种高度有效的，双重PI3Kα，PI3Kγ和mTOR抑制剂，无细胞试验中IC50分别为0.4 nM， 5.4 nM和1.6 nM。Phase 2。
Gedatolisib (PKI-587) Chemical Structure
CAS: 1197160-78-3
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产品质控
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PI3K抑制剂选择性比较
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| SF9 insect cells | Function assay | 2 h | Inhibition of human PI3Kalpha expressed in SF9 insect cells after 2 hrs by fluorescence polarization assay, IC50=0.0004 μM | 21763134 | |
| SF9 insect cells | Function assay | 2 h | Inhibition of human PI3Kgamma expressed in SF9 insect cells after 2 hrs by fluorescence polarization assay, IC50=0.011μM | 21763134 | |
| MDA-MB-361 cells | Growth inhibition assay | 72 h | Growth inhibition of human MDA-MB-361 cells after 72 hrs, IC50=0.003 μM | 21763134 | |
| human PC3 cells | Growth inhibition assay | 72 h | Growth inhibition of human PC3 cells after 72 hrs, IC50=0.011 μM | 21763134 | |
| MDA-MB-361 cells | Cytotoxicity assay | Cytotoxicity against human MDA-MB-361 cells, IC50=0.004 μM | 20166697 | ||
| PC3MM2 cells | Cytotoxicity assay | Cytotoxicity against human PC3MM2 cells, IC50=0.0131 μM | 20166697 | ||
| MDA-MB-361 cells | Function assay | Inhibition of Akt T308 phosphorylation in human MDA-MB-361 cells by Western blotting, IC50=0.008 μM | 20166697 | ||
| MDA-MB-361 cells | Function assay | Inhibition of Akt S473 phosphorylation in human MDA-MB-361 cells by Western blotting, IC50=0.01 μM | 20166697 | ||
| MDA-MB-361 cells | Function assay | Inhibition of eNOS phosphorylation in human MDA-MB-361 cells by Western blotting | 20166697 | ||
| MDA-MB-361 cells | Function assay | Inhibition of PARS40 phosphorylation in human MDA-MB-361 cells by Western blotting | 20166697 | ||
| MDA-MB-361 cells | Function assay | Inhibition of GSK3 kinase phosphorylation in human MDA-MB-361 cells by Western blotting | 20166697 | ||
| MDA-MB-361 cells | Function assay | Inhibition of mTOR TORC1 kinase activity in human MDA-MB-361 cells assessed as suppression of p70S6K phosphorylation at < 30 nM | 20166697 | ||
| MDA-MB-361 cells | Function assay | Inhibition of mTOR TORC1 kinase activity in human MDA-MB-361 cells assessed as suppression of 4EBP1 phosphorylation at < 30 nM | 20166697 | ||
| MDA-MB-361 cells | Function assay | Inhibition of Akt T308 phosphorylation in human MDA-MB-361 cells xenografted mouse model upto 36 hrs | 20166697 | ||
| MDA-MB-361 cells | Function assay | Inhibition of Akt S473 phosphorylation in human MDA-MB-361 cells xenografted mouse model upto 36 hrs | 20166697 | ||
| MDA-MB-361 cells | Function assay | Induction of PARP cleavage in human MDA-MB-361 cells xenografted mouse model upto 18 hrs | 20166697 | ||
| MDA-MB-361 cells | Function assay | Antitumor activity against human MDA-MB-361 cells xenografted mouse model assessed as reduction in tumor volume at 20 mg/kg, iv on day 1, 5, 9 | 20166697 | ||
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生物活性
| 产品描述 | Gedatolisib (PF-05212384, PKI-587)是一种高度有效的，双重PI3Kα，PI3Kγ和mTOR抑制剂，无细胞试验中IC50分别为0.4 nM， 5.4 nM和1.6 nM。Phase 2。 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | PKI-587有效作用于PI3Kα最常突变形式,尤其是H1047R和E545K，IC50分别为0.6 nM 和0.6 nM。与抑制PI3K/mTOR信号通路蛋白磷酸化相一致，PKI-587作用于MDA-361和PC3-MM2 细胞系，抑制肿瘤细胞生长，IC50分别为4 nM和13.1 nM。[1] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | PI3K 和mTOR 激酶实验 | |||
| Enzyme 酶实验在荧光偏振(FP) 格式板上进行，根据 Echelon K-1100 PI3K FP 实验试剂盒法改编。在Sf9细胞中产生人类 PI3Ks和 PI3K-α突变(E545K和 H1047R)。在大肠杆菌中产生GST-GRP1 (小鼠)，然后通过 GST-琼脂糖凝胶分离。实验buffers为反应 buffer [20 mM HEPES (pH 7.1), 2 mM MgCl2, 0.05% CHAPS, 和0.01% β-巯基乙醇] 和终止/检测 buffer[100 mM HEPES (pH 7.5),4 mM EDTA, 0.05% CHAPS]。FP 反应在室温下在室温下进行30分钟，20 μL 反应 buffer含 20 μM磷脂酰肌醇4,5二磷酸（PIP2）, 25 μM ATP, 和<4% DMSO。加入 20 μL 终止/检测 buffer (10 nM 探针和 40 nM GST-GRP)终止FP反应, 2小时后，使用Envision 酶标仪收集数据。使用纯化的 FLAG-TOR (FL 和3.5) 在96孔板上进行常规检测。在激酶实验buffer (10 mM Hepes(pH 7.4), 50 mM NaCl, 50 mM β-甘油磷酸, 10 mM MnCl2, 0.5 mM DTT, 0.25 μM 微囊藻素LR, 和 100 μg/mL BSA)中第一次稀释酶。每孔中，12 μL 稀释的酶与0.5 μL 实验抑制剂或DMSO（对照组）混合。加入含 ATP 和 His6-S6K的12.5 μL 激酶实验buffer 开始激酶反应，反应终体积为 25 μL，含 800 ng/mL FLAG-TOR, 100 μM ATP, 和1.25 μM His6-S6K。实验板在室温下震荡温育2小时，然后加入25 μL 终止 buffer (20 mM Hepes (pH 7.4),20 mM EDTA, 和20 mM EGTA)终止反应。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | MDA-361 和 PC3-MM2 | ||
| 浓度 | 0 到10 μM | |||
| 孵育时间 | 72 小时 | |||
| 方法 | 细胞按每孔3000个接种在96孔培养板上。接种第一天加入PKI-587。PKI-587 处理3天后, 通过测量染料MTS的代谢转换（活细胞）而测定活细胞密度。每次实验时, MTS 和 PMS储液新鲜解冻，然后混合(MTS/PMS, 20:1)。MTS/PMS混合物按每孔20 μL加到96孔板上，然后实验板温育1到2小时。在96孔格式酶标仪上通过在490 nm处测量吸光值而读取MTS实验结果。计算每组PKI-587处理效果。 | |||
| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Growth inhibition assay | Cell viability |
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29978469 | |
| Western blot | p-AKT / p-mTOR / p-p70S6K / p-S6K / p-4E-BP1 / AKT / mTOR / p70S6K / S6K / 4EBP1 TSC1 / TSC2 / Raptor |
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29978469 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | PKI-587 按 25 mg/kg 剂量静脉注射给药裸鼠，产生低血浆清除力(7(mL/min)/kg),高容量分布(7.2 L/kg),和较长半衰期(14.4 小时)。PKI-587作用于MDA-361移植瘤模型，产生有效的抗肿瘤效果，最低有效剂量(MED) 为 3 mg/kg，最大耐受剂量 (MTD)为30 mg/kg。而 PKI-587 按25 mg/kg剂量作用于H1975(非小细胞肺癌, 突变 EGFR [L858R, T790M])移植瘤模型,持续处理7天，结果90%实验处理组存活。[1] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | MDA-361和H1975细胞皮下注射到裸鼠中 |
| Dosages | ≤30 mg/kg | |
| Administration | 静脉注射处理 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT02438761 | Terminated | Therapy-related Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome|Acute Myeloid Leukemia in Relapse|de Novo Acute Myeloid Leukemia at Diagnostic |
Institut Curie|Fondation ARC|National Cancer Institute France |
August 31 2015 | Phase 2 |
| NCT02069158 | Completed | Breast Cancer|NSCLC|Ovary Cancer|Endometrial Cancer|Small Cell Lung Cancer (SCLC)|Head and Neck (HNSCC) |
Cristiana Sessa|Oncology Institute of Southern Switzerland |
April 2014 | Phase 1 |
| NCT01420081 | Terminated | Endometrial Neoplasms |
Pfizer |
January 19 2012 | Phase 2 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 615.73 | 分子式 | C32H41N9O4 |
| CAS号 | 1197160-78-3 | SDF | Download Gedatolisib (PKI-587) SDF |
| Smiles | CN(C)C1CCN(CC1)C(=O)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)NC3=CC=C(C=C3)C4=NC(=NC(=N4)N5CCOCC5)N6CCOCC6 | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 3 mg/mL ( (4.87 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 1 mg/mL Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
技术支持
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