PKI-402

PKI-402是一种有效的,pan-PI3K/mTOR双重抑制剂,靶向作用于PI3Kα/β/γ/δmTORIC50分别为2 nM/7 nM/16 nM/14 nM和3 nM,也有效作用于PI3Kα突变型E545K和H1047R。

PKI-402 Chemical Structure

PKI-402 Chemical Structure

CAS: 1173204-81-3

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相关信号通路图

PI3K抑制剂选择性比较

细胞实验数据示例

细胞系 实验类型 给药浓度 孵育时间 活性描述 文献信息
SF9 insect cells Function assay 2 h Inhibition of human PI3Kalpha expressed in SF9 insect cells after 2 hrs by fluorescence polarization assay, IC50=0.001 μM 21763134
MDA-MB-361 cells Function assay 4 h Inhibition of Akt T308 phosphorylation in human MDA-MB-361 cells after 4 hrs by Western blotting, IC50=0.005 μM 19968288
PC3 cells Cytotoxicity assay 72 h Cytotoxicity against human PC3 cells with PTEN mutant after 72 hrs, IC50=0.021 μM 19968288
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生物活性

产品描述 PKI-402是一种有效的,pan-PI3K/mTOR双重抑制剂,靶向作用于PI3Kα/β/γ/δmTORIC50分别为2 nM/7 nM/16 nM/14 nM和3 nM,也有效作用于PI3Kα突变型E545K和H1047R。
靶点
PI3Kα [1]
(Cell-free assay)
mTOR [1]
(Cell-free assay)
PI3Kβ [1]
(Cell-free assay)
PI3Kδ [1]
(Cell-free assay)
PI3Kγ [1]
(Cell-free assay)
2 nM 3 nM 7 nM 14 nM 16 nM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性 相当于对野生型PI3Kα的IC50,PKI-402抑制E545K和H1047R PI3Kα突变型,IC50为3 nM。在一组236人蛋白激酶中,PKI-402仅对C-Raf和B-Raf表现出抑制活性,IC50为7 μM,而对所有其他激酶表现出很低的活性,IC50 > 10 μM。PKI-402抑制人肿瘤细胞系的生长,IC50为6-349 nM。一致地,PKI-402抑制PI3K和mTOR效应蛋白的磷酸化作用,尤其在T308和S473上磷酸化的Akt (p-Akt),IC50分别为<10 nM和<30 nM。PKI-402抑制PRAS40在T246上的Akt磷酸化作用,IC50<30 nM,并抑制ENOS在S1177上和GSK3α/GSK3β在S9/S21上的Akt磷酸化作用,IC50<10 nM。在MDAMB-361,一个含有突变体PI3K-α (E545K)和高水平Her2受体的乳腺肿瘤细胞中,PKI-402治疗诱导产生裂解的poly(ADP-ribose)聚合酶(PARP),一种细胞凋亡的标志物。低于10%的MDAMB-361细胞在0.3 μM (或更高) PKI-402下暴露24小时仍然具有活性。[1]
激酶实验 荧光偏振试验
酶试验根据Echelon K-1100 PI3K FP试剂盒协议通过荧光偏振(FP)法进行。试验缓冲液为20 mM Hepes,pH 7.5,2 mM MgCl2,0.05% CHAPS,和0.01% βME。试验STOP/检测缓冲液是100 mM Hepes,pH 7.5,4 mM EDTA,0.05% CHAPS。FP试验在Nunc 384孔黑色聚丙烯氟板上进行。FP反应在20 μL包含20 μM PIP2,25 μM ATP,和>4% DMSO的反应缓冲液中进行。反应在室温下进行30分钟。用20 μL 包含10 nM 探针和40 nM GST-GRP 的STOP/检测缓冲液停止反应。将试验板培育2小时,荧光偏振在Perkin-Elmer Envision酶标仪上通过TAMRA-FP滤波器测量。
细胞实验 细胞系 MDA-MB-361,MDA-MB-468,T47D,MCF7,BT474,HT29,HCT116,DLD1,U87MG,H157,NCI-H460,A549,NCI-H1975,NCI-H1650,NCIH2170,KB,786-0,A498,MIA-PaCa-2,和 PC3
浓度 在DMSO中溶解,终浓度为~3 μM
孵育时间 72小时
方法 细胞生长抑制使用CellTiter 96 Aqueous非放射性细胞增殖试验测定。该均相比色测定法测定增殖试验中活细胞的数量。该试验在96孔板中进行,每孔中的细胞数量根据使用的各种细胞系的生长特征进行调节。在PKI-402下暴露72小时后,试验终点数据使用Victor2 V (Wallac)模型 1420多标HTS定量。
体内研究(In Vivo)
体内研究活性 在MDA-MB-361肿瘤中,单剂量PKI-402 (100 mg/kg)抑制Akt磷酸化(在T308上),并诱导裂解PARP。在正常组织中(心脏和肺)中,PKI-402 (100 mg/kg)对p-Akt具有最小的作用,没有可检测的裂解PARP。同样的,PKI-402在100 mg/kg (每天一次,给药5天,一个周期)剂量下使初始肿瘤体积从260 mm3降低到129 mm3,并在70天内防止MDA-MB-361中肿瘤再生长。25 mg/kg和50 mg/kg 的PKI-402显著抑制A549肿瘤在裸鼠体内的生长,PKI-402在100 mg/kg (daily for 5 days, one round)剂量下引起U87MG的肿瘤生长显著(P < 0.01)减少。[1]
动物实验 Animal Models 皮下注射 MDA-361,U87MG,或 A549细胞的雌性裸鼠
Dosages ~100 mg/kg/day
Administration 静脉注射给药

化学信息&溶解度

分子量 570.65 分子式

C29H34N10O3

CAS号 1173204-81-3 SDF Download PKI-402 SDF
Smiles CCN1C2=C(C(=NC(=N2)C3=CC=C(C=C3)NC(=O)NC4=CC=C(C=C4)C(=O)N5CCN(CC5)C)N6CCOCC6)N=N1
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次:

4-Methylpyridine : 17 mg/mL

DMSO : 0.4 mg/mL ( 0.7 mM; DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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